【佳學基因檢測】異戊酸血癥基因解碼基因檢測

異戊酸血癥基因檢測是對英文疾病名稱為isovaleric acidemia，簡稱為IVA、OMIM代碼為243500的疾病進行的各種基因檢測的總稱?；蚪獯a表時，該病是是由于亮氨酸分解代謝中異戊酰輔酶A脫氫酶(isovaleryl- CoA dehydrogenase,IVD）缺陷而導致異戊酸、3-羥基異戊酸、異戊酰甘氨酸和異戊酰肉堿體內蓄積所致見的常染色體隱性遺傳疾病。由于其急性發(fā)病特點、特殊氣味以及GC-MS診斷技術的出現，是最早明確診斷的一種有機酸血癥?；颊吣蛑挟愇祯８拾彼岷?-羥基異戊酸和其他代謝產物排出增多。患者白細胞對標記的異戊酸氧化能力下降提示該病為亮氨酸通路代謝異常，進一步研究明確了IVA是由于異戊酰輔酶A脫氫酶（isovaleryl-CoA dehydrogenase，IVD）先天性缺陷所致。IVA患者中超過半數在新生兒期發(fā)生急性腦病，嬰兒和兒童期可有反復嘔吐，昏睡或昏迷及智力發(fā)育落后。新生兒串聯(lián)質譜篩查血?；鈮A譜可心發(fā)現疾病、基因解碼和基因檢測可以明確致病基因位點，阻斷遺傳。

根據佳學基因長期從事的該病的基因的基因檢測大數據，該病的發(fā)病率為1 : 190 000到1：365 000。

IVD是線粒體的一種四聚體黃素蛋白酶，屬于乙酰輔酶A脫氫酶家族中的一員，在亮氨酸代謝的第三步異戊酰輔酶A被氧化生成3-甲基巴豆酰輔酶A步驟中發(fā)揮關鍵作用，催化異戊酰輔酶A代謝為3-甲基巴豆酰輔酶A并將脫氫產生的還原當量傳遞給電子黃素轉運蛋白(ETF)。在催化反應時，IVD首先與異戊?；o酶A底物結合，在還原反應中，酰基氧分子和FAD的2-羥基的氫原子形成氫鍵對?；罨陵P重要，酞基的α和β碳上的氫原子被移除，形成穩(wěn)定的電荷轉運復合物。電子黃素轉運蛋白(ETF),從電荷轉運復合物中抽提出還原當量，并釋放出烯酰輔酶A產物。IVD酶缺陷導致異戊酰輔酶A旁路代謝物聚集。因異戊酰輔酶A脫氫酶的缺乏而堆積的異戊酰輔酶A的主要代謝產物不是水解反應產物異戊酸，而是異戊酰甘氨酸，它是異戊酰輔酶A與甘氨酸氨基由線粒體酶N-酰化酶催化反應的產物。異戊酰甘氨酸沒有毒性且很容易從尿中排來。異戊酸血癥患者尿中異戊酰甘氨酸的排泄量可達2000-15000μmol/d，而正常排泄量少于15μmol/d。在疾病急性期排泄量達到最高，緩解期也持續(xù)地保持在較高狀態(tài)。在疾病急性期，異戊酰輔酶A的產生量超過了甘氨酸N-?；傅淖畲筘摵闪?，于是游離異戊酸的水平便有所升高。異戊酸的另一種代謝產物是3-羥異戊酸，是游離異戊酸的ω氧化產生。只有在疾病急性發(fā)作期才會有這種化合物排泄量的異常，有時可以高達3000μmol/d，大約是異戊酰甘氨酸的40%。在血漿和干血濾紙片中，升高的異戊酰肉堿（C5）也具有重要的診斷意義。

IVD基因位于染色體15q14-15，該基因長15kb,包含12個外顯子，編碼394個氨基酸的蛋白。IVD基因首先在胞核中轉錄并運至胞漿，通過末端信號肚轉入線粒體，在線粒體基質中完成剪切、單體折疊，并組合成有活性的四聚體。迄今，IVA患者IVD基因突變檢測共發(fā)現38種突變，其中26種為錯義或無義突變，9種為剪切突變和小缺失或插人突變3種。白種人中約半數新生兒篩查檢出患兒攜帶c.932C→T (Ala282Va1)錯義突變，提示該突變可能在無癥狀IVA患兒中常見。

IVA主要分為兩種類型：急性新生兒型和慢性間歇性，兩者不同表型的生化缺陷是相同的，都是異戊酰輔酶A脫氫酶活性缺陷。

1.急性新生兒型  多在新生兒期2周內急性發(fā)病，表現非特異性喂養(yǎng)困難、嘔吐、嗜睡和驚厥等。患者可出現低體溫和脫水。在急性發(fā)作期有特殊的汗腳味，這種特殊氣味是由于未結合異戊酸所致，患者汗液和耳盯聹中最易聞到。實驗室檢查可有陰離子間隙增高所致酸中毒、高氨血癥、低或高血糖、酮癥及低鈣血癥。由于骨髓抑制可有全血細胞、中性粒細胞和血小板減少。不及時處理可因腦水腫和出血導致昏迷或死亡。總之，該病的臨床表現容易與其他有機酸血癥和尿素循環(huán)障礙相混淆，需要進行鑒別診斷。如果患者能夠度過新生兒期的急性發(fā)作，將進展為慢性間歇型。

2.慢性間歇型  患者一般在新生兒期以后診斷，臨床表現慢性間歇發(fā)作，僅表現為非特異性生長發(fā)育落后。發(fā)作常由上呼吸道感染或攝入高蛋白質飲食誘發(fā)，反反復生嘔吐、嗜睡進展為昏迷、酸中毒伴酮尿，由于異戊酸水平過高還可出現“汗腳氣味”，限制蛋白質飲食并輸注葡萄糖時可以緩解發(fā)作。急性發(fā)作時表現為酸中毒、酮癥、昏迷和特殊氣味、急性胰腺炎、骨髓抑制、范可尼癥和心律失常均被報道過。間歇期可有輕度異戊酸的汗腳味或無特殊氣味。新生兒發(fā)病型患者在度過早期急性期后臨床表現與慢性型類似，但容易在其他疾病時誘發(fā)代謝失代償，導致疾病的急性發(fā)作。在絕大多數有機酸血癥患者中，嬰兒期疾病急性發(fā)作頻率最高，隨著年齡增長，感染機會減少、蛋白質攝入減少，這種發(fā)作的頻率也就隨之減少。多數異戊酸血癥慢性間歇型患者精神運動發(fā)育正常，但是也有一些患者發(fā)育延遲和輕度甚至是重度的智力落后。許多患者厭食高蛋白食物。

3.無癥狀型  近年來，隨著質譜技術在新生兒篩查領域的應用，發(fā)現了越來越多的無癥狀患者，這種類型僅有生化指標異常而無臨床癥狀，不同于典型的IVA。

此外，GrÜnert等2012年回顧性分析了21例IVA的臨床和神經系統(tǒng)發(fā)育情況，發(fā)現57％的患者在生后1周診斷，43%的在兒童期獲得診斷，44%的患者有輕度運動發(fā)育落后，僅有19%的有認知障礙，患者的智力與發(fā)作次數不相關，而與初始發(fā)作的年齡相關，故能早期通過新生兒疾病篩查早期診斷和開始治療對降低IVA死亡率和提高其認知能力有重要意義。

1.急性發(fā)作期患者可以有陰離子間隙升高的代謝性酸中毒、高氨血癥、低或高血糖及低鈣血癥。

2.血串聯(lián)質譜和尿氣相質譜分析  異戊酰肉堿升高是異戊酸血癥的一個非常有用的確診指標，異戊酰肉堿雖然代表異戊酰肉堿、2-甲基丁酰肉堿和特戊酰肉堿等同分異構體的混合物，串聯(lián)質譜不能區(qū)分，但單純C5的升高還是很可能源自異戊酰肉堿。異戊酰輔酶A的中間代謝物也可見于電子傳遞黃素蛋白及脫氫酶缺陷。急性發(fā)作時血和尿中的異戊酰甘氨酸明顯升高，這些疾病特異性代謝物的出現可以作為IVA的確診依據，而且對這些代謝物定量分析顯示其升高程度與基因型相關。

3. IVD酶活性分析 有研究報道可以測定成纖維細胞、淋巴細胞、羊水細胞的酶活性進行輔助診斷。

4.外周血白細胞DNA分析  進行基因診斷。家庭如需生育第二胎，可進行產前基因診斷。

5.頭顱MRI檢查  根據疾病的嚴重程度，患者頭顱磁共振影像（MRI）可無異常，也可有不同程度腦發(fā)育不良，蒼白球受累等表現。

1.診斷  血串聯(lián)質譜和尿有機酸分析發(fā)現血異戊酰肉堿（C5）和尿異戊酰甘氨酸水平明顯升高可確診本病。急性發(fā)作時出現的“汗腳氣味”對異戊酸血癥的診斷提供有價值證據，但是這需要與戊二酸血癥Ⅱ型相鑒別，后者也可發(fā)出相似的氣味。這種氣味在疾病緩解期通常不出現。在疾病緩解期，具有診斷意義檢查指標是尿中發(fā)現大量的異戊酰甘氨酸。在新生兒期或嬰兒晚期出現喂養(yǎng)困難、嘔吐、嗜睡、昏迷、代謝性酸中毒、酮癥、高血氨、低血鈣、中性粒細胞減少癥、血小板減少癥、全血細胞減少癥等表現是應該想到異戊酸血癥的可能性。

2.鑒別診斷  該病的臨床表現容易與其他有機酸血癥和尿素循環(huán)障礙相混淆，需要進行血尿質譜分析進行鑒別診斷。異戊酰輔酶A的中間代謝物也可見于2-甲基丁酰輔酶A脫氫酶（短支鏈羥?；o酶A脫氫酶，SBCAD）缺乏癥，需要與之鑒別。急性發(fā)作時由于伴有高血糖和酮癥可被誤診為酮癥酸中毒。

IVA治療原則為預防疾病急性發(fā)作和維持間歇期治療。

1.急性期  在應激情況（包括疾病和空腹）時，機體蛋白分解代謝會導致內源性的亮氨酸升高及異戊酰輔酶A旁路代謝物增加，治療的原則是促進合成代謝。IVA患者在有其他疾病時需要提高熱卡攝入和減少亮氨酸攝入，可以攝入糖類和無亮氨酸的氨基酸粉。如果患兒不能口服攝入則需要靜脈補充葡萄糖。亮氨酸攝入應減少至日常攝入量的50%，但在限制攝入24小時應恢復原來的量以促進蛋白質的合成代謝。同時給予左旋肉堿［100-200mg/（kg·d）〕和甘氨酸仁250-600mg/（kg·d）］。必要時可做血液透析或者腹膜透析。如果血氨升高，可給予苯甲酸鈉或苯丁酸鈉降低血氨。

2.間歇期或緩解期

（1）飲食療法：通過飲食控制減少來自亮氨酸以及其分解產生的異戊酰輔酶A代謝物，但總蛋白和熱量攝入量必須足以盡力做到正常的生長發(fā)育，因此必須注意監(jiān)測體重、身長和頭圍等發(fā)育指標，多數清況下可攝入1.5g/(kg·d)的天然蛋白。對那些反反復作的患者才必須限制天然蛋白攝入，并同時補充無亮氨酸的氨基酸粉。由于亮氨酸在促進蛋白合成中的特殊作用，過度限制亮氨酸攝入可能會導致包括肌肉萎縮等副作用。

（2）藥物治療：左旋肉堿［50-100mg/ (kg·d）〕和甘氨酸［150-250mg/ (kg·d）〕，分為3-4次服用。輕者可以酌情減量。

1.避免近親結婚。

2.對高危家庭產前診斷是優(yōu)生優(yōu)育，防止同一遺傳病在家庭中重現的重要措施。對有本病家族史的夫婦及先證者可進行DNA分析，并對其胎兒進行產前診斷。家族成員DNA分析也可檢出雜合子攜帶者，進行遺傳咨詢。氣相質譜測定孕14-17周胎兒羊水中的異戊酰甘氨酸水平和串聯(lián)質譜測定異戊酰肉堿水平，為異戊酸血癥的產前診斷提供了快速而正確的方法。

3.新生兒篩查  新生兒篩查通過足跟采血，滴于專用濾紙片后晾干，寄送到篩查中心測定血酰基肉堿譜從而使患者得以早期診斷、早期治療，避免智能落后的發(fā)生。

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