原發(fā)性肉堿缺乏癥基因檢測概述
原發(fā)性肉堿缺乏癥基因檢測是對(duì)英文疾病名稱為primary carnitine deficiency的疾病進(jìn)行的各種基因檢測的總稱。該病簡寫為 PCD,OMIM代碼是212140,又稱肉堿轉(zhuǎn)運(yùn)障礙或肉堿攝取障礙?;蚪獯a表時(shí),該病是由于細(xì)胞膜上高親和力的肉堿轉(zhuǎn)運(yùn)體肉堿轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白基因突變所致的一種脂肪酸β氧化代謝病,為常染色體隱性遺傳病,表現(xiàn)為血漿肉堿水平明顯降低及組織細(xì)胞內(nèi)肉堿缺乏,引起心臟、骨骼肌、肝臟等多系統(tǒng)損害。
原發(fā)性肉堿缺乏癥基因檢測的臨床表現(xiàn)驗(yàn)證
PCD可于任何年齡發(fā)病,多數(shù)患兒于1個(gè)月一7歲發(fā)病,平均年齡在2歲左右。臨床表現(xiàn)不同患者有較大差異,主要有:①急性能量代謝障礙危象,表現(xiàn)為低酮性低血糖、高血氨及代謝性酸中毒等;②心肌病,表現(xiàn)為心室肥厚、心功能不全、心律失常及肌酸激酶升高等;③肌病,表現(xiàn)為肌無力、肌張力減退、肌痛、運(yùn)動(dòng)耐力差、肌肉型肌酸激酶升高、肌纖維內(nèi)脂質(zhì)沉積等;④肝臟損害,表現(xiàn)為肝大、脂肪肝、肝功能異常等,一些肝損患兒急性起病,表現(xiàn)為抽搐、進(jìn)行性意識(shí)障礙等,常被誤診為Reye綜合征發(fā)作。此外,反復(fù)腹痛、嘔吐、胃食管反流等消化道癥狀,反復(fù)感染、喘息等呼吸道表現(xiàn),以及貧血等也有報(bào)道。
PCD被認(rèn)為是一種潛在的致死性疾病,患兒可因急性能量代謝障礙危象或急性心衰而猝死。臨床表現(xiàn)多樣與發(fā)病年齡、器官受損和病情輕重有關(guān)。最常見的癥狀是嬰幼兒期和兒童期的代謝失償或心肌和骨骼肌受損。成年期癥狀較輕或無癥狀,多為耐力降低或易疲勞。妊娠期,由于能量消耗和血漿生理性的肉堿水平降低,孕婦可有疲勞和心律失常等不典型表現(xiàn)。
原發(fā)性肉堿缺乏癥基因檢測結(jié)果的普通實(shí)驗(yàn)室檢查驗(yàn)證
1.新生兒篩查 許多國家已經(jīng)將PCD列為新生兒篩查的常規(guī)項(xiàng)目。通過足跟采血,滴于專用濾紙片后晾千,寄送到篩查中心測定血游離肉堿及其他?;鈮A,PCD患兒血游離肉堿及多種?;鈮A水平降低。做到早期診斷,及時(shí)治療。但游離肉堿能通過胎盤從母體轉(zhuǎn)運(yùn)給胎兒,若母親體內(nèi)肉堿充足,則新生兒生后的一段時(shí)間內(nèi)仍保持較充足的肉堿儲(chǔ)備,導(dǎo)致篩查時(shí)出現(xiàn)假陰性。另外,若母親為原發(fā)性肉堿缺乏癥或各種原因?qū)е卵褐腥鈮A不足,也會(huì)導(dǎo)致新生兒篩查時(shí)血游離肉堿水平低于正常,導(dǎo)致假陽性,故新生兒篩查陽性者,需要同時(shí)測母親血游離肉堿水平,以便除外繼發(fā)性肉堿缺乏。
2.常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查 患者出現(xiàn)低酮性低血糖、肌酸激酶增高、高血氨、代謝性酸中毒、轉(zhuǎn)氨酶升高、游離脂肪酸可增高。
3.血?;鈮A譜檢測 血游離肉堿水平降低,正常參考值為10-60μmol/L,患者常低于5μmol/L,少部分患者在5-l0μmol/L比,伴多種?;鈮A水平降低。
4.尿有機(jī)酸檢測 二羧酸增高或正常。尿有機(jī)酸分析可用于鑒別有機(jī)酸血癥等其他疾病繼發(fā)的肉堿缺乏。
5.心電圖 心電圖可示各種心律失常,QT間期延長,T波增高等電生理改變。
6.心臟彩超 心腔擴(kuò)張、心室壁或室間隔肥厚、射血分?jǐn)?shù)降低、心肌收縮力減弱、繼發(fā)性二尖瓣關(guān)閉不全等心臟結(jié)構(gòu)及功能異常。
7.肌肉活檢 脂肪沉積肌細(xì)胞內(nèi)含有大量脂滴的纖維,以Ⅰ型為主,Ⅱ型肌纖維可能出現(xiàn)萎縮。
8.基因突變檢測 基因突變分析有助于診斷及產(chǎn)前診斷。
9.肉堿轉(zhuǎn)運(yùn)功能分析 患者白細(xì)胞和成纖維細(xì)胞對(duì)肉堿的攝取率通常低于正常對(duì)照組的10%,但也有少數(shù)≥10%的報(bào)道,因此有學(xué)者提示僅仔靠此檢查可能漏診某些肉堿轉(zhuǎn)運(yùn)能力略有保留的患者。
原發(fā)性肉堿缺乏癥基因解碼可以區(qū)分的疾病類型
1.診斷 患者表現(xiàn)出肌無力、肝臟腫大、抽搐、嗜睡、智力及運(yùn)動(dòng)發(fā)育落后等提示脂肪酸氧化代謝病的臨床癥狀,實(shí)驗(yàn)室檢查有低酮性低血糖、高血氨、代謝性酸中毒、脂質(zhì)沉積性肌病、脂肪肝等,結(jié)合串聯(lián)質(zhì)譜檢測顯示血漿游離肉堿及各種?;鈮A降低,可以作出診斷。由于繼發(fā)性肉堿缺乏癥臨床更常見,故確診PCD需要基因檢測。
2.鑒別診斷 PCD需要與其他因素引起的繼發(fā)性肉堿缺乏癥相鑒別,常見原因包括其他脂肪酸氧化代謝病、有機(jī)酸血癥、線粒體病、攝入不足(如喂養(yǎng)困難、素食者)、合成低下(如肝硬化)、丟失過多(如Fanconi綜合征、血透)、吸收異常(如短腸綜合征)、應(yīng)用某些藥物(如丙戊酸)、發(fā)育尚未成熟(如早產(chǎn))等。臨床上,繼發(fā)性肉堿缺乏癥較PCD多見,可通過病史、臨床表現(xiàn)及左旋肉堿治療后血游離肉堿水平變化相鑒別,若難以鑒別者需要進(jìn)行基因檢測。
另外,在新生兒篩查中,由于游離肉堿能通過胎盤從母體轉(zhuǎn)運(yùn)給胎兒,若母親體內(nèi)肉堿充足,則新生兒生后的一段時(shí)間內(nèi)仍保持較充足的肉堿儲(chǔ)備,導(dǎo)致篩查時(shí)出現(xiàn)假陰性。另一方面,若母親是PCD患者或因其他原因?qū)е伦陨砣鈮A缺乏,則胎兒在宮內(nèi)的肉堿供應(yīng)不足及母乳中肉堿缺乏,致使嬰兒生后出現(xiàn)暫時(shí)的母源性肉堿缺乏而被誤診,這種情況在文獻(xiàn)報(bào)道中并不少見。因此,在出生數(shù)天后再進(jìn)行采血檢測,并對(duì)篩查陽性的新生兒進(jìn)行隨訪監(jiān)測,可有效減少漏診和誤診的發(fā)生。
原發(fā)性肉堿缺乏癥基因檢測確診后的治療
1.治療原則 避免饑餓及長時(shí)間高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)。需終身應(yīng)用肉堿替代治療,維持血漿游離肉堿水平正?;蚪咏?。
2.急癥處理 當(dāng)出現(xiàn)急性能量代謝障礙危象時(shí),立即靜脈輸注足量葡萄糖以維持血糖水平>5umo1/L,并調(diào)整左旋肉堿劑量為每天100-400mg/kg,靜脈或口服給藥。當(dāng)出現(xiàn)急性心力衰竭時(shí),靜脈輸注左旋肉堿的同時(shí),聯(lián)合洋地黃、利尿劑等藥物對(duì)癥治療,并限制鈉鹽攝人,對(duì)有心律失常者,同時(shí)給予抗心律失常藥物治療。
3.長期治療 臨床上根據(jù)隨訪患者血漿游離肉堿和?;鈮A水平、結(jié)合具體病情變化,進(jìn)行個(gè)體化給予左旋肉堿治療,推薦維持劑量為天100-300mg/(kg·d),分3-4次服用。需終身補(bǔ)充,有自行停藥患者反復(fù)低血糖甚至猝死的報(bào)道。左旋肉堿副作用較少,大劑量可能引起腹瀉、惡心等胃腸道不適,通常減少劑量待癥狀改善后再逐步增至治療劑量;有時(shí)因腸道細(xì)菌降解肉堿生成三甲胺而造成口臭,可口服甲硝唑以避免。若伴有乙酰肉堿降低,可同時(shí)補(bǔ)充乙酰肉堿治療,劑量每天50-100mg/ (kg· d)。
4.監(jiān)測與評(píng)估 定期檢測血游離肉堿及酰基肉堿水平,根據(jù)血游離肉堿及酰基肉堿水平變化調(diào)整左旋肉堿劑量。伴有心肌病患者定期進(jìn)行超聲心動(dòng)圖和心電圖檢查,當(dāng)患者出現(xiàn)心肌損傷時(shí),及時(shí)給予治療。
原發(fā)性肉堿缺乏癥基因檢測前的預(yù)防
1.對(duì)有陽性家族史的夫婦進(jìn)行基因檢測,對(duì)其胎兒進(jìn)行產(chǎn)前診斷,避免患兒的出生。
2.普及串聯(lián)質(zhì)譜的應(yīng)用,開展該病的新生兒篩查,做到早診斷早治療,預(yù)防患兒發(fā)病及猝死。
3.對(duì)遺傳性代謝病疑似患者進(jìn)行血游離肉堿和酰基肉堿檢測,一旦確診,立即治療,防止不可逆病變的發(fā)生。
4.平時(shí)注意避免饑餓及長時(shí)間高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng),以免該病急性發(fā)作。并發(fā)其他疾病時(shí),需加強(qiáng)監(jiān)測,如出現(xiàn)嘔吐、食欲缺乏、反應(yīng)差等情況,應(yīng)立即就診。
5.定期隨訪血漿游離肉堿及?;鈮A水平,并定期進(jìn)行心、肝、骨骼肌功能檢查及各方面發(fā)育評(píng)估,以更多了解病情進(jìn)展,便于及時(shí)調(diào)整藥物劑量,維持血漿肉堿水平及病情的穩(wěn)定。
6.終身應(yīng)用左旋肉堿替代治療,患者切忌自行更改藥物劑量或停藥。
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