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【佳學(xué)基因檢測(cè)】法布雷病基因解碼、基因檢測(cè)

法布雷病,Fabry disease,法布里病,法布瑞氏癥,F(xiàn)abry 氏癥,安德森-法布里病,α-半乳糖苷酶A缺乏病

佳學(xué)基因檢測(cè)】法布雷病基因解碼、基因檢測(cè)
 


一.法布雷病基因檢測(cè)總述

法布雷病基因檢測(cè)是對(duì)英文疾病名稱(chēng)為Fabry disease的疾病進(jìn)行的各類(lèi)基因檢測(cè)的總稱(chēng)。法布雷病又稱(chēng)“Anderson-Fabry 病”(Anderson-Fabry disease, AFD),法布里病,法布瑞氏癥,F(xiàn)abry 氏癥,安德森-法布里病,α-半乳糖苷酶A缺乏病。根據(jù)《人的基因序列變化與人體疾病表征》,該病的 ICD編碼為E75.2,疾病歸屬為先天代謝異常、吮吸或吞咽苦難、皮膚科遺傳病、 眼科遺傳病、神經(jīng)系統(tǒng)遺傳病、心臟遺傳病、腎臟遺傳病。由于它可以引起胚胎發(fā)育期缺陷,佳學(xué)基因把它列入生殖困難基因解碼范圍。法布雷病是1898 年分別由兩位皮膚科醫(yī)師William Anderson(德國(guó))和Johannes Fabry(英國(guó))最早報(bào)道,由此得名。該病是一種罕見(jiàn)的X染色體伴性遺傳的溶酶體貯積?。╨ysosomal storage diseases,LSDs)。由于編碼α-半乳糖苷酶A(α-Gal A)的基因發(fā)生突變,導(dǎo)致該酶活性部分或全部喪失,造成其代謝底物三己糖酰基鞘脂醇(Gb3)和相關(guān)的鞘糖脂在人體各器官大量沉積,最終引起一系列臟器病變。

法布瑞氏癥(Fabry disease)是因X染色體上(Xq22)出現(xiàn)缺陷的遺傳疾病。它主要是因制造α-半乳糖甘酵素的基因發(fā)生缺陷,無(wú)法代謝的脂質(zhì)堆積在細(xì)胞內(nèi)的溶小體,進(jìn)而引發(fā)心臟、腎臟、腦血管及神經(jīng)病變。由于負(fù)責(zé)制造α-半乳糖甘酶(a-galactosidase ,a-GAL)基因缺陷,導(dǎo)致一些脂質(zhì),尤其是globotriaosylceramide(GL-3)無(wú)法被代謝,脂質(zhì)堆積在全身許多細(xì)胞內(nèi)的溶小體(lysosome)中,GL-3堆積于血管內(nèi)皮細(xì)胞上時(shí),最容易壓迫神經(jīng)而造成四肢疼痛,此外還會(huì)造成心臟、腎臟、腦血管病變。其堆積物也會(huì)造成周邊神經(jīng)病變,臨床上會(huì)造成四肢劇烈疼痛,為此患者還自稱(chēng)是患了「痛痛病」。
 

二.什么樣的人應(yīng)當(dāng)做法布雷病基因檢測(cè)

臨床常為多系統(tǒng)多器官受累,病變可累及皮膚、眼、耳、心臟、腎臟、神經(jīng)系統(tǒng)及胃腸道等,,往往男性(半合子)臨床表現(xiàn)及分型多重于女性(雜合子)。

由于α-Gal A代謝產(chǎn)物的沉積是一個(gè)漸進(jìn)的過(guò)程,因此Fabry病的臨床表現(xiàn)也隨著年齡的變化而有所不同。

腳部或手部發(fā)生極度疼痛與不正常的感覺(jué);

像燒灼般的感覺(jué)皮膚淺層出現(xiàn)淺層血管擴(kuò)張;

支血管角質(zhì)瘤(angiokeratomas) 出汗能力;

降低眼睛角膜與晶狀體變得混濁而模糊不清;

腎衰竭導(dǎo)致再發(fā)性高血壓;

心臟功能也可能受損 ;

根據(jù)臨床表現(xiàn),通常將Fabry 病分為兩型:(1)經(jīng)典型:患者α-Gal A活性明顯下降甚至有效缺失,腦、腎臟、心臟、周?chē)窠?jīng)等多系統(tǒng)受累;(2)遲發(fā)型:患者酶活性部分下降,往往限于心臟或腎臟受累。絕大部分男性患者和極少部分女性患者為經(jīng)典型,大部分女性患者為遲發(fā)型。罕見(jiàn)病伙伴平臺(tái)推出了該病癥狀量化表,以供大家參考。如表1所示。

表1 法布雷病患者臨床癥狀量化統(tǒng)計(jì)

癥狀或表征

頻率

腹痛

80-99%

貧血

80-99%

血管角質(zhì)瘤

80-99%

關(guān)節(jié)痛

80-99%

關(guān)節(jié)炎

80-99%

充血性心力衰竭

80-99%

結(jié)膜毛細(xì)管擴(kuò)張

80-99%

角膜營(yíng)養(yǎng)不良

80-99%

角膜不透明

80-99%

疲勞

80-99%

血尿

80-99%

角化過(guò)度

80-99%

少汗

80-99%

吸收不良

80-99%

肌痛

80-99%

腎病綜合癥

80-99%

腎功能不全

80-99%

皮下結(jié)節(jié)

80-99%

皮膚毛細(xì)管擴(kuò)張

80-99%

短暫性腦缺血發(fā)作

80-99%

 

三.佳學(xué)基因法布雷病基因檢測(cè)的大數(shù)據(jù)分析

國(guó)外報(bào)道男性患病率約為1/40 000 ~1/110 000,而國(guó)內(nèi)尚無(wú)人群患病率統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)。

 

四.法布雷病基因解碼

由于編碼α-半乳糖苷酶A(α-Gal A)的基因發(fā)生突變,導(dǎo)致該酶活性部分或全部喪失,造成其代謝底物三己糖?;手迹℅b3)和相關(guān)的鞘糖脂在人體各器官如心臟、腎臟、胰腺、皮膚、肺和神經(jīng)系統(tǒng)等大量貯積,最終引起一系列臟器病變。

 

五.法布雷病基因檢測(cè)如何影響婚戀和生育

位于Xq22.1染色體的GLA基因突變導(dǎo)致的X連鎖隱性遺傳病。編碼人類(lèi)α-Gal A 蛋白的GLA基因位于Xq22,目前已有580 多種突變報(bào)道。由于Fabry 病的致病基因位于X染色體,目前報(bào)道其遺傳方式主要為X連鎖顯性遺傳(XD),如果患者為男性,其女兒將獲得致病遺傳變異,因兒子的X染色體來(lái)自母親,故得病概率為零;如患者為女性,其后代無(wú)論性別,獲得致病變異的風(fēng)險(xiǎn)均為50%,由于女兒多為雜合子,臨床表現(xiàn)一般較輕,而兒子為半合子,因此多為經(jīng)典型臨床表現(xiàn)。

 

六.法布雷病基因檢測(cè)與臨床診斷

Fabry 病的實(shí)驗(yàn)室診斷主要依據(jù)α-Gal A 酶活性檢測(cè)、病理檢查和基因檢測(cè)。如表2所示。

表2  法布雷病常用的實(shí)驗(yàn)室檢查方法

檢查方法

評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)

α-Gal A 酶活性檢測(cè)

最為簡(jiǎn)易快速。在男性患者中,該酶的活性常明顯下降,故男性半合子可通過(guò)酶活性檢測(cè)確診,而約30%的女性患者的酶活性可在正常范圍,故而對(duì)于女性半合子不能單純借助酶活性作出診斷。

病理檢查

光學(xué)顯微鏡下可見(jiàn)相應(yīng)的組織細(xì)胞空泡改變,電子顯微鏡下相應(yīng)的組織細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)充滿嗜鋨“髓樣小體”,為Fabry 病特征性病理表現(xiàn)。

血、尿Gb3 和血球形Gb3(lyso-Gb3)測(cè)定

血漿lyso-Gb3的測(cè)定可作為一個(gè)非常有用的診斷工具,尤其在診斷Fabry 病女性患者中。

基因檢測(cè)

無(wú)病理檢查的女性雜合子患者的確診有賴(lài)于基因檢測(cè)

 

七.法布雷病基因檢測(cè)確診后的治療及預(yù)后

Fabry 病的治療包括特異性治療和非特異性治療,理想的治療方案是兩者結(jié)合治療。非特異性治療主要針對(duì)各臟器受累情況給予相應(yīng)的處理,所有非特異性治療均來(lái)自于臨床經(jīng)驗(yàn)而非隨機(jī)對(duì)照研究。

特異性治療即為酶替代治療,可補(bǔ)充缺乏的α-Gal A。許多隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)、開(kāi)放擴(kuò)展試驗(yàn)結(jié)果均顯示重組人類(lèi)α-Gal A 替代治療Fabry 病患者可減少細(xì)胞、組織內(nèi)Gb3 的沉積,有效減輕患者的肢端疼痛、胃腸道癥狀,逆轉(zhuǎn)心室肥厚,改善心肌功能,穩(wěn)定腎功能,從而大大改善患者的生活質(zhì)量和預(yù)后。一些常用的特異性治療手段如表4所示。

表4  特異性治療手段

治療方法

治療標(biāo)準(zhǔn)

β-半乳糖苷酶A(Agalsidase β)

提取自中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢細(xì)胞系,用法為每2 周1 mg/kg,靜脈滴注2 ~ 4 h。

α-半乳糖苷酶A(Agalsidase α )

采用基因重組的方法從人類(lèi)成纖維細(xì)胞系制備獲得,用法為每2 周

0.2 mg/kg,靜脈滴注40 min。

探索性治療

酶增強(qiáng)治療、底物降解治療蛋白穩(wěn)定性調(diào)節(jié)治療、基因治療等正在

研發(fā)中。

注:2003 年Agalsidase β 獲得美國(guó)食品藥品管理局(FDA)認(rèn)證應(yīng)用于Fabry 病治療,而歐洲則通過(guò)了上述兩種藥物的應(yīng)用許可,日、韓等國(guó)家及香港、臺(tái)灣地區(qū)亦通過(guò)了上述藥物的認(rèn)證,但國(guó)內(nèi)大陸地區(qū)目前尚缺乏此類(lèi)藥物。

 

 

八.法布雷病基因檢測(cè)遺傳咨詢和產(chǎn)前診斷

確診Fabry 病的患者需進(jìn)行詳細(xì)的家系調(diào)查,所有的患者均需給予相應(yīng)的遺傳咨詢,對(duì)成年的高風(fēng)險(xiǎn)女性進(jìn)行致病基因檢測(cè)。對(duì)于希望生育的男性患者,建議生育兒子可終止致病遺傳變異向后代遺傳,在孕3 個(gè)月前進(jìn)行性別鑒定即可;對(duì)于需要生育的女性患者,則需進(jìn)行產(chǎn)前診斷,在妊娠11 周左右取胎兒絨毛或在妊娠18 周左右取羊水進(jìn)行羊水細(xì)胞培養(yǎng),進(jìn)行GAL基因檢測(cè)或α-Gal A 酶活性檢測(cè)。

 

九、法布雷病基因檢測(cè)的科學(xué)依據(jù)

[1]       陳楠. Fabry病診治進(jìn)展[J]. 中華腎病研究電子雜志,2012,01:50-53.

[2]       呂軼倫,陳佳韻,潘曉霞,陳曉農(nóng),張文,任紅,陳楠.  α-半乳糖苷酶A活性檢測(cè)與Fabry病診斷篩查[J]. 診斷學(xué)理論與實(shí)踐. 2007(05)

[3]       劉和俊,曹克將,李誠(chéng)讓,戴健,馬繼政,雍永宏,孫偉.  肥厚型心肌病樣臨床表現(xiàn)的FABRY病家系研究[J]. 中華心血管病雜志. 2006(02)

[4]       National Fabry Disease Foundation. What is Fabry Disease?. December 18, 2011.

[5]       Fabry disease. Genetics Home Reference. February 2012; http://ghr.nlm.nih.gov/condition/fabry-disease.

[6]       Atul Mehta, Derralynn A Hughes. Fabry Disease. GeneReviews. October 17, 2013.

[7]       Atul Mehta, Derralynn A Hughes. Fabry Disease. GeneReviews. March 10, 2011.

 

(責(zé)任編輯:佳學(xué)基因)
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