【佳學基因檢測】基底細胞癌的靶向藥物治療及其基因檢測

基底細胞癌導讀：

基底細胞癌是成年人中最常見的皮膚癌。環(huán)境紫外線（UV）是最主要的環(huán)境因素。而不同的基因景賦于了這一腫瘤的異質性特點。有的是預后良好的淺表性或結節(jié)性病變，而有的則是難以治療的病變?；蚪獯a指導下的基因檢測成為最新治療指南亮點內(nèi)容。根據(jù)基底細胞癌的基因突變特征，選擇靶向藥物，可以改善治療效果。臨床研究表明：（i）刺猬通路的激活突變使得基于Hedgehog信號傳導通路的抑制劑被優(yōu)先選擇用于治療難以通過過手術或放射治療的病變(ii）高突變負荷基底細胞瘤，使用hedgehog抑制劑難以治療，但是可以選用免疫治療；一些試驗正在進行中。（iii）更多的靶向藥物也會在基因解碼的基礎上繼續(xù)開發(fā)。大多數(shù)基底細胞癌的標準治療方法是手術，因為手術可以控制切除邊緣，反復風險低。淺表病變可采用非手術治療，療效顯著。

基底細胞癌的基因解碼

關于基底細胞癌發(fā)生的腫瘤驅動基因，佳學基因一直有清楚的認知。早期的觀察發(fā)現(xiàn)，一些特定的遺傳性疾病常常與基底細胞癌的早期發(fā)生密切相關。Gorlin綜合征（GS）又稱基底細胞痣綜合征，是一種常見的常染色體顯性遺傳性皮膚病，以多發(fā)性基底細胞癌為特征。如果不是于基因特點的總體人群統(tǒng)計發(fā)病率為1:56000～1:164000。9q22.3–q316上的patched1（PTCH1）基因的部分突變是Gorlin綜合征發(fā)生的內(nèi)在原因。PTCH1基因編碼聲波刺猬配體，基因序列改變會引起功能失調，并參與多種腫瘤的癌變過程?；准毎?a href='http://m.vigrxplusreviewsreal.com/about/jishu/33670.html' target='_blank'>綜合征與影響骨骼、皮膚、眼睛和神經(jīng)系統(tǒng)的疾病有關，同時也增加了基底細胞癌產(chǎn)生的風險。其他易患基底細胞癌的遺傳性疾病有著色性干皮病和Bazex綜合征。

基因解碼科學家已經(jīng)發(fā)布黑素皮質素-1受體（MC1R）基因多態(tài)性與基底細胞癌風險之間的遺傳聯(lián)系。MC1R是一種參與黑色素生成的膜G偶聯(lián)蛋白。已經(jīng)知道有大約有80多個不同的等位基因，它們與紅色頭發(fā)顏色（RHC）這種人體表征有關。RHC變異不僅使人的頭發(fā)變成為紅色，而且還使人的皮膚具有白晳的膚色、雀斑和對紫外線的不良曬黑反應。一些MC1R變異在非黑色素瘤皮膚癌（NMSC）、日光性角化病和明顯的彈力纖維增生癥患者中更常見。此外，ASIP和TYR基因的單核苷酸多態(tài)性突變與可增加基底細胞癌發(fā)生的風險高風險。這兩個基因參與黑色素激素的調節(jié)。TYR基因突變可能導致眼部白化病，這是一種與非黑色素瘤皮膚癌風險增加相關的遺傳病?！度说幕蛐蛄凶兓c人體疾病表征》還記載了細胞色素（CYP）超基因家族和谷胱甘肽S-轉移酶（GST）超基因家族中發(fā)生的序列變化與基底細胞癌發(fā)生之間的相關性。這些基因編碼的蛋白質代謝和解毒細胞機制中起著關鍵作用。

佳學基因對293個基底細胞癌患者進行全外顯子組測序后進行基因解碼分析，以進一步完善對導致基底細胞發(fā)生的基因突變背后的生活活動基礎。這是基因解碼優(yōu)于普通基因測序和基因解碼的本質所在。結果表明，常見的基因突變，不管是偶發(fā)突變和胚系突變（生殖細胞突變）都涉及Sonic HedgeHog信號傳導途徑的組成蛋白質。事實上，85%的散發(fā)突變在聲波猬信號傳導分子（如PTCH1、SMO、SUFU、TP53）中存在突變。這些改變主要是由雙嘧啶位點的C到T替換組成，屬于所謂的“UV照射特征”突變。PTCH1的體細胞突變存在于70-75%的基底細胞癌患者體內(nèi)。其他患者（10-20%）在平滑（SMO）中出現(xiàn)激活性改變，SMO是Hh通路中的另一個基因，它作為一個癌基因通常被PTCH1抑制。最后，一小部分基底細胞癌患者有PTCH2基因突變?nèi)诤弦种苹颍⊿UFU），其中PTCH2是PITCH1同源基因。這兩具基因同樣屬于Sonic HedgeHog信號通路組成蛋白編碼基因。盡管一部分基底細胞癌患者在Hh途徑中沒有可檢測到的基因改變，但膠質瘤相關癌基因同源物1（GLI1）和膠質瘤相關癌基因同源物2（GLI2）中顯示出上調，它們是下游靶向Hh途徑的轉錄因子，這意味著激活這種信號的其他分子可能失調。

TP53基因的體細胞失活突變在基底細胞癌中常見，頻率在40%～65%之間。眾所周知，P53與許多癌癥類型的早期發(fā)病有關，包括基底細胞癌，其中P53的雜合性中性缺失似乎與PTCH1相互排斥。

此外，TP53編碼的p53蛋白參與角質形成細胞的衰老，因此其功能的喪失可能有利于BCCs的生長。有時，其他途徑也被認為有助于基底細胞癌的發(fā)生，如Hippo-YAP途徑和MYCN/FBXW7途徑。表皮生長因子受體（EGFR）途徑、磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）/蛋白激酶B（AKT）途徑以及蛋白激酶C（PKC）家族成員在基底細胞癌中也有突變，但是很罕見。
 

基底細胞癌的靶向治療藥物

1、Zyclara（Imiquimod）咪喹莫特

Imiquimod（咪喹莫特）是瑞典制藥公司Meda開發(fā)的是小分子免疫調節(jié)劑，作為局部免疫療法應用于皮膚病變的病灶處。

Hedgehog 通路抑制劑 ：過去的幾年中，對Hedgehog信號通路及其對BCC進展和反復的影響的更好理解，已經(jīng)導致開發(fā)了幾種靶向該信號傳導途徑的新療法。目前審批上市可用于治療晚期或反復性基底細胞皮膚癌的靶向藥物。

2、Erivedge（Vismodegib）維莫德吉

維莫德吉（vismodegib）適用于局部晚期或轉移性基底細胞癌（BCC）。維莫德吉（Vismodegib）商品品牌名Erivedge，適用于治療基底細胞癌（BCC）。維莫德吉于2012年1月30日獲得批準，是第一個獲得美國FDA批準的Hedgehog信號通路靶向劑。該藥正在進行轉移性結直腸癌，小細胞肺癌，晚期胃癌，胰腺癌，成神經(jīng)管細胞瘤和軟骨肉瘤的臨床試驗。維莫德吉由Genentech生物制藥公司開發(fā)。

商品名：Erivedge

通用名：Vismodegib 維莫德吉

制藥商：Roche/羅氏制藥/DE

規(guī)格：150mg-28膠囊/瓶（盒）

3、Sonidegib（Odomzo）索尼德吉

Odomzo（sonidegib phosphate）磷酸索尼德吉是諾華（Novartis）研發(fā)的一種口服選擇性Smoothened（SMO）抑制劑。SMO是一種7次跨膜蛋白，調控Hedgehog（Hh）信號通路，該通路在干細胞維持、組織修復、晚期基底細胞癌中發(fā)揮關鍵作用。2015年，磷酸索尼德吉獲得美國FDA加速批準，用于治療那些在手術后或放射治療后出現(xiàn)病情反復，或是不適合采用手術或放射治療的局部晚期基底細胞癌（laBCC）患者。2016年12月太陽藥業(yè)以1.75億美元從諾華（Novartis）獲得索尼德吉全球權益。 2021年02月19日，印度太陽藥業(yè)（Sun Pharma）引進的磷酸索尼德吉膠囊（sonidegib phosphate）在中國遞交新藥上市申請并獲得CDE（中國國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心）受理。 根據(jù)BOLT的國際多中心隨機雙盲2期研究結果，該研究在不適合局部治療的局部晚期基底細胞癌或轉移性基底細胞癌成人患者中開展，評估了磷酸索尼德吉的療效和安全性。經(jīng)中心審查委員會評定的數(shù)據(jù)顯示，磷酸索尼德吉200mg劑量組客觀緩解率（ORR）為58%，其中有效緩解率（CR）為5%，部分緩解率（PR）為53%?；准毎˙CC）是常見皮膚癌，占所有非黑色素瘤病例的80%。雖然絕大多數(shù)基底細胞癌被及早發(fā)現(xiàn)，并且很容易通過手術和放療治好，但是有一小部分腫瘤可以進展到更深的周圍組織（局部進展），或者擴散到身體的其他部位（轉移），變得更為難治。晚期基底細胞癌是一種持續(xù)的、痛苦的和高度毀容的癌癥，能嚴重損毀外形并危及生命。

索尼德吉（Sonidegib）索尼德吉適用于治療患有局部晚期基底細胞癌的成人患者，這些患者在手術或放射治療后反復，或者不適合手術或放射治療的患者。

4、Libtayo（Cemiplimab）

Cemiplimab是一種PD-1抑制劑，是針對T細胞上免疫檢查點受體PD-1的全人類單克隆抗體。通過與PD-1結合，可以阻止癌細胞使用PD-1途徑抑制T細胞活化。

2018年，Libtayo已經(jīng)獲得FDA批準用于治療轉移性皮膚鱗狀細胞癌（CSCC）或不能接受治好性手術或放療的局部晚期CSCC患者。

2021年02月，美國FDA批準Libtayo（Cemiplimab- rwlc）拓展適應癥，治療適用于先前已用Hedgehog蛋白通路抑制劑（HHI）治療或不適合HHI的晚期基底細胞癌（BCC）患者。

Libtayo（Cemiplimab-rwlc）是一種PD-1抑制劑，是針對T細胞上免疫檢查點受體PD-1的全人類單克隆抗體。通過與PD-1結合，可以阻止癌細胞使用PD-1途徑抑制T細胞活化。2018年，Libtayo被美國FDA批準為不適合治好性手術或治好性放射治療的成人轉移性皮膚鱗狀細胞癌（CSCC）或局部晚期CSCC的首個全身治療藥物。

2021年02月10日，Regeneron Pharmaceuticals，Inc.（再生元）和賽諾菲（Sanofi）宣布，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準了PD-1抑制劑Libtayo（Cemiplimab- rwlc）拓展適應癥，治療先前已用Hedgehog蛋白通路抑制劑（HHI）治療或不適合HHI治療的晚期基底細胞癌（BCC）患者。

這一批準是基于一項開放標簽，多中心非隨機2期臨床試驗?？傆?12名患者納入療效分析。試驗結果表明，在轉移性BCC患者中，Libtayo達到21%的確認客觀緩解率（ORR）。在晚期局部BCC患者中，Libtayo達到29%的客觀緩解率，其中有效緩解率為6%。

在美國，Libtayo在其批準的適應癥中的通用名稱是cemiplimab-rwlc，其中rwlc是根據(jù)FDA頒布的《生物制品工業(yè)非專有命名指南》指定的后綴。在美國境外，Libtayo在其批準的適應癥中的通用名稱為cemiplimab。

針對基底細胞癌的靶向用藥基因檢測

鑒于可以驅動基底細胞癌發(fā)生的腫瘤基因涉及到多個信號通路，多個基因。為保證一次檢測，可以覆蓋全部所有的驅動基因，建議做腫瘤850基因檢測。為了發(fā)現(xiàn)胚系突變，建議做腫瘤致病基因鑒定基因解碼。 腫瘤正確用藥基因檢測可以取腫瘤組織和靜脈血進行檢測（需要特殖抽血管），而基底細胞癌的遺傳性基因檢測只需要用EDTA抗凝管抽到2-5ml靜脈血就行了。

• 上一篇：【佳學基因檢測】濾泡性淋巴瘤需要做靶向用藥基因檢測嗎？
• 下一篇：【佳學基因檢測】Zyclara（Imiquimod）咪喹莫特正確用藥基因檢測