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【佳學(xué)基因檢測】兒童顱外惡性生殖細(xì)胞腫瘤診療規(guī)范 (2021年版)

惡性生殖細(xì)胞腫瘤(Malignant Germ Cell Tumors,MGCTs) 來源于原始生殖細(xì)胞在胚胎發(fā)育時期由卵黃囊沿腸系膜遷移到 生殖腺的過程中。根據(jù)發(fā)病部位,兒童MGCTs可分為顱內(nèi)、性腺 內(nèi)、顱外性腺外三大類

國家衛(wèi)生健康委辦公廳關(guān)于印發(fā)兒童血液病、惡性腫瘤相關(guān)
12個病種診療規(guī)范(2021年版)的通知


發(fā)布時間: 2021-05-13 來源: 醫(yī)政醫(yī)管局
 

國衛(wèi)辦醫(yī)函〔2021249

各省、自治區(qū)、直轄市及新疆生產(chǎn)建設(shè)兵團(tuán)衛(wèi)生健康委:

為進(jìn)一步提高兒童血液病、惡性腫瘤診療規(guī)范化水平,保障醫(yī)療質(zhì)量與安全,按照《關(guān)于進(jìn)一步擴大兒童血液病惡性腫瘤救治管理病種范圍的通知》(國衛(wèi)辦醫(yī)函2021107號)要求,我委組織國家兒童醫(yī)學(xué)中心北京兒童醫(yī)院)開展了兒童血液病、惡性腫瘤相關(guān)12個病種診療規(guī)范制修訂工作,形成了相關(guān)病種診療規(guī)范(2021年版)?,F(xiàn)印發(fā)給你們(可在國家衛(wèi)生健康委網(wǎng)站醫(yī)政醫(yī)管欄目下載),請結(jié)合臨床診療實際參照執(zhí)行。

 兒童顱外惡性生殖細(xì)胞腫瘤診療規(guī)范 (2021年版) 



一、概述 


惡性生殖細(xì)胞腫瘤(Malignant Germ Cell Tumors,MGCTs) 來源于原始生殖細(xì)胞在胚胎發(fā)育時期由卵黃囊沿腸系膜遷移到 生殖腺的過程中。根據(jù)發(fā)病部位,兒童MGCTs可分為顱內(nèi)、性腺 內(nèi)、顱外性腺外三大類。其中性腺內(nèi)MGCTs賊常見于睪丸和卵巢, 顱外性腺外MGCTs多位于中線部位,常見原發(fā)部位依次包括骶尾 部、縱隔、頸部、腹膜后等。兒童顱外MGCTs可發(fā)生于任何年齡, 發(fā)病部位異質(zhì)性較強,與年齡有一定相關(guān)性,青春期兒童好發(fā) 部位以睪丸、卵巢為主,嬰幼兒常見于骶尾部、腹膜后等處。 兒童MGCTs采取多學(xué)科協(xié)作的臨床綜合治療模式,需要外科、內(nèi) 科、影像科、病理科、營養(yǎng)科等多專業(yè)共同參與。通過對手術(shù) 技術(shù)的不斷完善,手術(shù)前后化療方案的優(yōu)化改進(jìn),以及圍手術(shù) 期患者的治療與評估水平的增強,達(dá)到提高療效,改善預(yù)后的 目的。 
 

二、適用范圍 


(一)年齡<18歲,未經(jīng)治療的患者;

(二)無嚴(yán)重臟器功能不全;

(三)病理診斷明確,或經(jīng)病史、體格檢查、影像、血清 腫瘤學(xué)標(biāo)志物等方式臨床診斷的顱外MGCTs。
 

 三、診斷 


(一)臨床表現(xiàn)

顱外MGCTs好發(fā)部位較多,主要包括:骶尾部、睪丸、卵巢, 以及頸部、腹膜后、縱隔等其他部位,患者臨床表現(xiàn)與發(fā)病部 位相關(guān)。

1.骶尾部:嬰幼兒時期多見,常表現(xiàn)為骶尾部包塊,呈結(jié) 節(jié)狀,質(zhì)地較硬。當(dāng)腫瘤壓迫直腸,可造成便秘、排便困難、 大便呈扁平或長條狀等改變。壓迫尿道可造成排尿滴瀝,費力, 直至出現(xiàn)尿潴留,需給予導(dǎo)尿方可排出。部分MGCTs腫瘤位置較 高,大部分瘤體位于骶前,骶尾部外觀常無明顯異常,直腸指 檢有助于發(fā)現(xiàn)骶骨前堅硬腫物,合并腹股溝淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者可出 現(xiàn)雙側(cè)或單側(cè)腹股溝微痛性淋巴結(jié)腫大。骶尾部腫瘤可壓迫神 經(jīng),引起神經(jīng)源性大小便功能障礙,表現(xiàn)為尿潴留、尿失禁、 大便失禁、便秘等癥狀。

2.睪丸:典型癥狀為陰囊微痛性腫塊,質(zhì)地堅硬,伴陰囊 墜脹感。嬰幼兒患者多為家長無意中發(fā)現(xiàn),腫塊生長較快,透 光試驗陰性,可發(fā)生腹股溝、腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,常見血行轉(zhuǎn) 移部位為肺及肝臟。

3.卵巢:賊常見癥狀為間斷性腹痛,腫物短時間內(nèi)即可從 下腹部生長至臍上,腹部可觸及巨大實性腫物,表面可呈多結(jié) 節(jié)樣改變,質(zhì)地硬,活動度較差,部分病例伴有中等至大量腹 水。合并卵巢蒂扭轉(zhuǎn)時,出現(xiàn)急性腹痛,嘔吐,下腹部固定壓 痛?;颊吆喜⒛[瘤破裂時,可出現(xiàn)劇烈腹痛,腹肌緊張,低血 容量休克等表現(xiàn)。

4.腹膜后:腫瘤起病相對隱匿,早期無顯著癥狀,常于因 其他疾病就診檢查時無意中發(fā)現(xiàn)。瘤體多位于中線附近,生長 較迅速,常越過脊柱延伸至對側(cè),對腹部其他組織器官如肝、 脾、胰腺、腸管、腎及輸尿管、腹膜后大血管等形成推擠,并 造成相應(yīng)癥狀,如腹痛、惡心、嘔吐、食欲不振、腹部膨隆等, 個別患者可出現(xiàn)高血壓。晚期患者可出現(xiàn)營養(yǎng)不良、貧血等癥 狀。

5.縱隔:常因咳嗽、發(fā)熱、氣促等癥狀,進(jìn)行胸部影像學(xué) 檢查時偶然發(fā)現(xiàn)。對于體積較大的前縱隔腫瘤,由于腫瘤的占 位效應(yīng),及對氣管、大血管的壓迫,可出現(xiàn)胸痛、胸廓飽滿或 異常隆起等表現(xiàn)。腫瘤壓迫上腔靜脈時,可出現(xiàn)上腔靜脈壓迫 綜合征,其他還有體質(zhì)量減輕、乳房發(fā)育等表現(xiàn)??v隔 MGCTs 較易出現(xiàn)淋巴結(jié)及血行轉(zhuǎn)移,賊常見轉(zhuǎn)移部位是肺,其他還包 括縱隔和胸外淋巴結(jié),肝以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)。

(二)病理分型

兒童顱外MGCTs根據(jù)可大致分為以下組織學(xué)類型:

1.生殖細(xì)胞性腫瘤(Seminomatous GCT),包括精原細(xì)胞 瘤(睪丸),無性細(xì)胞瘤(卵巢)等;

2.非生殖細(xì)胞性腫瘤(Non-seminomatous GCT),包括卵 黃囊瘤(內(nèi)胚竇瘤)、絨毛膜癌、胚胎性癌、性腺母細(xì)胞瘤、 未成熟畸胎瘤等;

3.混合性惡性生殖細(xì)胞腫瘤(至少包含上述兩種惡性組織成 分)。

免疫組化:所有類型GCT均表達(dá)PLAP和SALL4,精原細(xì)胞瘤 均強表達(dá)PLAP、CDll7和OCT3/4,不表達(dá)CKpan、CD30、CD45。 卵黃囊瘤表達(dá)AFP和Glypican 3、GATA3。胚胎癌成分的腫瘤細(xì) 胞表達(dá)CKpan、OCT3/4、CD30。

(三)輔助檢查

1.腫瘤血清學(xué)標(biāo)志物

AFP是由卵黃囊分泌的一類糖蛋白,含有卵黃囊成分的 MGCTs患者,其血清AFP常有不同程度升高,可作為診斷、療效 評估及預(yù)后監(jiān)測的參考依據(jù)。

人絨毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotropin, HCG)在絨毛膜癌、精原細(xì)胞瘤、無性細(xì)胞瘤等病理類型的MGCTs 中可有升高。

2.影像學(xué)檢查

(1)B超:用于原發(fā)部位及轉(zhuǎn)移瘤灶的診斷以及治療效果評 估,優(yōu)勢在于、可反復(fù)檢查、簡便易行;

(2)CT或MR平掃/增強掃描:用于反映腫瘤原發(fā)病灶的部 位、大小、血流情況,對于周圍組織器官的浸潤程度,以及腫 瘤轉(zhuǎn)移灶的評估;

(3)PET/CT檢查:有條件的單位可開展PET-CT檢查,有助 于全面評估全身轉(zhuǎn)移情況;

(4)骨掃描:檢測評估骨骼轉(zhuǎn)移情況。

3.各臟器功能評估

(1)血常規(guī)檢查:血常規(guī)可表現(xiàn)輕至中度貧血,少數(shù)患兒 表現(xiàn)血小板減少,進(jìn)展期患者C反應(yīng)蛋白常有升高;

(2)血生化檢查:包括電解質(zhì)、肝腎功能、心肌酶等;

(3)凝血功能:包括PT、APTT、FIB、D-二聚體等,部分患 者可有APTT延長,F(xiàn)IB降低等異常表現(xiàn);

(4)心電圖、心臟彩超:評估心臟功能;

(5)聽力檢查:鉑類化療藥物具有耳毒性,對兒童聽力可 產(chǎn)生影響,建議在化療前進(jìn)行聽力檢查。

4.有創(chuàng)檢查

病理學(xué)活檢:根據(jù)患者耐受情況,可酌情進(jìn)行腫瘤切開活 檢,或診斷性穿刺活檢,獲取標(biāo)本進(jìn)行組織學(xué)檢查。為得到確 切診斷,需注意病理活檢應(yīng)切取足夠數(shù)量的腫瘤組織標(biāo)本。

(四)鑒別診斷

發(fā)生于不同部位的MGCTs應(yīng)注意與該部位其他常見疾病相 鑒別。發(fā)生于睪丸者應(yīng)與橫紋肌肉瘤、畸胎瘤、白血病、睪丸 炎、鞘膜積液、附睪結(jié)核等鑒別;發(fā)生于卵巢者應(yīng)與卵泡生理 性囊腫、黃體血腫、卵巢良性腫瘤、盆腔橫紋肌肉瘤等鑒別; 發(fā)生于骶尾部者應(yīng)與畸胎瘤、脊膜膨出、神經(jīng)源性腫瘤、脂肪 瘤等鑒別;發(fā)生于縱隔者應(yīng)與淋巴瘤、胸腺瘤、脂肪母細(xì)胞瘤 等鑒別;發(fā)生于腹膜后者應(yīng)與神經(jīng)母細(xì)胞瘤、成熟性畸胎瘤、 腎母細(xì)胞瘤等鑒別。 
 

四、分期及危險度分層 


(一)分期

參考美國兒童腫瘤協(xié)作組(Children’s Oncology Group, COG)推薦的兒童惡性生殖細(xì)胞腫瘤分期標(biāo)準(zhǔn),依據(jù)顱外MGCTs 的腫瘤不同原發(fā)部位分別制定分期系統(tǒng)(表1-3)。

(二)危險度分層

參考COG根據(jù)MGCTs的發(fā)病部位和病理類型,制定對應(yīng)危險 度分層(表4)。國際惡性生殖細(xì)胞腫瘤協(xié)作組(Malignant Germ cell tumours International Collaborative,MaGIC)推薦的 兒童顱外MGCTs危險度分層標(biāo)準(zhǔn),強調(diào)了年齡因素對預(yù)后的影響 (表5)。 
 

五、治療 


顱外MGCTs主要采取手術(shù)結(jié)合化療的綜合治療模式,MGCTs 中部分病理類型,如精原細(xì)胞瘤和無性細(xì)胞瘤等對放療較為敏 感。但由于放療對于兒童身體健康及生長發(fā)育方面較多的不良 影響,以及放療后第二腫瘤發(fā)生風(fēng)險的增加,加之近年來手術(shù) 技術(shù)的不斷完善提高,化療的有效性明顯增加,故本規(guī)范對兒 童顱外MGCTs的放療暫不做推薦。

(一) 手術(shù)治療

手術(shù)完整切除腫瘤,是MGCTs獲得良好預(yù)后的重要基礎(chǔ)。根 據(jù)腫瘤所在的不同部位,其手術(shù)方式及要點也有所差異,按照 腫瘤原發(fā)部位,對于手術(shù)原則建議如下。

1.睪丸:睪丸MGCTs的患者,建議選擇經(jīng)腹股溝入路切口, 經(jīng)腹股溝管將睪丸連同精索血管輸精管提出體外,必要時術(shù)中 行快速冰凍病理檢查,如回報證實其為MGCTs后,高位結(jié)扎切斷 精索血管及輸精管,行睪丸治好性切除術(shù),以減少腫瘤術(shù)后復(fù) 發(fā)轉(zhuǎn)移幾率,合并腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者,應(yīng)擴大切口行腹膜 后淋巴結(jié)清掃術(shù)。

2.卵巢:卵巢MGCTs的手術(shù)原則是進(jìn)行患側(cè)附件切除術(shù),包 括卵巢、輸卵管、生殖靜脈等器官結(jié)構(gòu),應(yīng)注意輸卵管切除范 圍應(yīng)至距子宮角1cm以內(nèi),以避免腫瘤殘留及遠(yuǎn)期的輸卵管積水、 異位妊娠等風(fēng)險。術(shù)中常規(guī)探查雙側(cè)卵巢,對腹盆腔有淋巴結(jié) 轉(zhuǎn)移者行淋巴結(jié)清掃術(shù),或?qū)梢闪馨徒Y(jié)進(jìn)行切除活檢。術(shù)中收集腹水進(jìn)行細(xì)胞學(xué)檢查,對受腫瘤侵犯的腹膜及網(wǎng)膜組織, 予以有效切除。術(shù)中必要時可行快速冰凍病理檢查,確認(rèn)其性 質(zhì)。經(jīng)腹腔鏡手術(shù)切除腫瘤時,在切除腫瘤及取出標(biāo)本過程中, 應(yīng)避免腫瘤破潰造成腹盆腔播散。腫瘤合并卵巢扭轉(zhuǎn)時應(yīng)急診 行手術(shù)探查并切除。

3.骶尾部:骶尾部MGCTs常呈浸潤性生長,與周圍組織器官 界限不清,特別是直腸后壁常與瘤體關(guān)系密切,應(yīng)仔細(xì)予以辨 別,手術(shù)過程中注意保護(hù),避免損傷。術(shù)中注意及時結(jié)扎骶前 血管,避免大出血,手術(shù)時常規(guī)沿骶尾關(guān)節(jié)將尾骨完整切除, 并送組織學(xué)檢查。當(dāng)腫瘤位置較高時,常需經(jīng)下腹-骶尾部聯(lián)合 切口,進(jìn)行腫瘤切除。伴有腹膜后或腹股溝淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者,常 規(guī)行淋巴結(jié)清掃術(shù)。

4.腹膜后:腹膜后MGCTs體積通常較大,與周圍正常組織結(jié) 構(gòu)無明顯界限,尤其是化療后患者,腫瘤纖維化明顯,與周圍 組織及血管關(guān)系密切,分離困難。術(shù)中應(yīng)注意沿腫瘤邊緣仔細(xì) 游離,通常在正常組織處沿血管鞘游離瘤體,提前分辨并保護(hù) 輸尿管等正常結(jié)構(gòu),切斷結(jié)扎腫瘤滋養(yǎng)血管,妥善處理腹膜后 小淋巴管,完整切除腫瘤或分塊切除瘤體,需注意腹膜后大血 管可能因為瘤體擠壓而變形移位,術(shù)中注意識別,將緊鄰瘤體, 甚至穿行于腫瘤內(nèi)部的重要血管逐一分離保護(hù),避免誤損傷。如瘤體包繞血管不能分離,亦可將瘤體與血管整體切除,術(shù)中 用異體血管或人工血管替換,術(shù)后需應(yīng)用抗凝藥物。

5.縱隔:縱隔MGCTs生長較迅速,與縱隔內(nèi)其他組織粘連浸 潤,并可能累及大血管,根據(jù)腫瘤具體情況及生長部位,采取 側(cè)開胸、前正中開胸或胸腔鏡等方式,完整切除腫瘤,腫瘤包 繞大血管時,可能分塊切除。

6.其他相對少見部位:如頸部、腹部臟器等部位,相對發(fā) 病率低,手術(shù)應(yīng)根據(jù)腫瘤具體生長情況,遵循仔細(xì)分離,避免 瘤體破潰,完整切除腫瘤,保護(hù)正常器官的原則實施手術(shù)。

(二)化療

兒童顱外MGCTs化療主要依據(jù)COG制定的方案進(jìn)行化療?;?療方案是參照COG的危險度分組,COG的危險度分組不涉及年齡 因素,所以在化療方案中有不同年齡組的區(qū)別。

1.COG中/低危組患兒化療方案(除外≥11歲的睪丸COG-IV 期患兒)。

對于滿足上述要求的患兒在第一次手術(shù)(或取病理)后可 行 PEB 方案治療 4 療程,每療程間隔 21 天,完成 4 療程后評估, 腫瘤有效切除者可暫不繼續(xù)治療,注意隨訪;未有效切除腫瘤 者可行第二次手術(shù)治療。第二次術(shù)后腫瘤有效切除者可隨訪, 有殘留病灶的患兒可再行 2~4 療程 PEB 方案化療(表 6),之后再次評估患兒腫瘤情況,必要時可行第三次手術(shù)治療?;?過程中若發(fā)現(xiàn)腫瘤增大,則停止化療,更換為其他治療方案。

2.COG高危組<11歲患兒化療方案。

對于滿足上述條件的患兒在第一次手術(shù)(或取病理)后可 行C-PEB方案治療4療程,每療程間隔21天,完成4療程后評估, 對于腫瘤被有效切除者可暫不行繼續(xù)治療,注意隨訪;對未完 全切除腫瘤者可行第二次手術(shù)治療。第二次術(shù)后腫瘤被有效切 除者可隨訪,對于有殘留病灶的患兒可再行2療程C-PEB方案化 療(表7),之后再次評估患兒腫瘤情況,必要時可行第三次手 術(shù)治療?;熯^程中若發(fā)現(xiàn)腫瘤增大,則停止化療,更換為其 他治療方案。

3.COG高危組≥11歲患兒及睪丸COG-IV期(中危)且≥11 歲患兒化療方案。

對于滿足上述條件的患兒在第一次手術(shù)(或取病理)后可 行 C-PEB 或者 BEP 方案治療 4 療程,每療程間隔 21 天,完成 4 療程后評估,對于腫瘤被有效切除者可暫不行繼續(xù)治療,注意 隨訪;對未有效切除腫瘤者可行第二次手術(shù)治療。第二次術(shù)后 腫瘤被有效切除者可隨訪,對于有殘留病灶的患兒可再行 2 療 程 C-PEB 或者 BEP 方案化療,之后再次評估患兒腫瘤情況,必 要時可行第三次手術(shù)治療。化療過程中若發(fā)現(xiàn)腫瘤增大,則停 止化療,更換為其他治療方案。C-PEB 方案同前,BEP 方案如下(表 8)。

(三)治療效果評估

根據(jù)國際實體瘤療效評估標(biāo)準(zhǔn)(response evaluation criteria in solid tumors,RECIST)1.1版,對療效進(jìn)行評估。

1.有效緩解(complete response,CR):腫瘤病灶有效消 失,所有轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的賊小徑線縮小至1 cm以下,血清腫瘤學(xué) 標(biāo)志物降至正常,保持4周以上;

2.部分緩解(partial response,PR):以治療前為參照, 瘤灶賊大徑至少縮短30%;

3.疾病進(jìn)展(progressive disease,PD):腫瘤病灶賊大 徑增加20%以上(數(shù)值至少增加5 mm),或出現(xiàn)一處以上新發(fā)病 灶;

4.疾病穩(wěn)定(stable disease,SD):腫瘤體積變化介于PR 與PD的標(biāo)準(zhǔn)之間。 
 

六、并發(fā)癥與毒副作用及處理原則 


(一)腫瘤相關(guān)并發(fā)癥

1.腫瘤破裂出血:極少數(shù)發(fā)生于腹部及卵巢的MGCTs,可出 現(xiàn)瘤體破裂出血。原因包括腫瘤自發(fā)性破裂,腹部外傷,或診 斷性穿刺活檢等?;颊吲R床表現(xiàn)與出血量、出血速度及出血部 位相關(guān),瘤體內(nèi)部出血時可無明顯癥狀或僅有間斷腹痛。腫瘤 被膜破裂出血時可表現(xiàn)為持續(xù)劇烈腹痛、腹部膨隆伴肌緊張、面色蒼白、還可出現(xiàn)低血容量性休克表現(xiàn)。血常規(guī)檢查發(fā)現(xiàn)為 紅細(xì)胞計數(shù)、血紅蛋白進(jìn)行性下降。腹部超聲、CT等檢查提示 腫瘤包膜連續(xù)性中斷、瘤體周圍渾濁積液、腹盆腔大量腹水等。 治療時應(yīng)注意監(jiān)測生命體征及腹部情況,對癥使用止血藥物, 有休克表現(xiàn)者予抗休克治療,給予成分輸血或輸注凝血因子等。 如常規(guī)內(nèi)科治療無效,可根據(jù)情況選擇外科手術(shù)或者介入治療 止血。但當(dāng)患兒不能耐受手術(shù)治療時,如臨床高度懷疑MGCTs, 特別是伴有腫瘤學(xué)標(biāo)志物顯著升高的患者,建議在與家長充分 溝通的前提下,采取搶救性化療,待情況穩(wěn)定后再酌情及時實 施診斷性穿刺等有創(chuàng)檢查,而不強求化療前必須獲得病理結(jié)果。

2.卵巢腫瘤合并扭轉(zhuǎn):患兒表現(xiàn)為突發(fā)劇烈腹痛、常無法 直立或正常行走,嘔吐,面色蒼白等。體格檢查可發(fā)現(xiàn)下腹部 固定壓痛、腹肌緊張等體征。超聲檢查可提示附件占位性病變, 合并卵巢蒂部扭轉(zhuǎn),多普勒超聲可反映卵巢血流情況。如臨床 高度懷疑此診斷,需及時行手術(shù)探查。

3.尿便潴留:以尿潴留多見,由發(fā)生于骶尾部的MGCTs壓迫 尿道造成,患者初期為排尿滴瀝,腫瘤繼續(xù)進(jìn)展,可于短時間 內(nèi)出現(xiàn)無法排尿,需行保留導(dǎo)尿,同時盡快明確診斷,給予化 療以幫助緩解癥狀。

4.上腔靜脈壓迫綜合征:由原發(fā)于縱隔的MGCTs壓迫上腔 靜脈造成,表現(xiàn)為呼吸困難、面部水腫、頸部以及胸壁的淺靜 脈充盈曲張,需及時進(jìn)行手術(shù)或化療等治療,以幫助緩解癥狀。

(二)手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥

與瘤體的生長部位、大小、與周圍組織特別是大血管的關(guān) 系,以及手術(shù)醫(yī)師操作相關(guān)。圍手術(shù)期常見的手術(shù)并發(fā)癥包括: 出血、感染、血管損傷、粘連性腸梗阻等。骶尾部腫瘤手術(shù)可 出現(xiàn)直腸損傷,需酌情行縫合修補或結(jié)腸造瘺術(shù);骶前神經(jīng)叢 受損可導(dǎo)致術(shù)后排尿困難,甚至神經(jīng)源性膀胱,個別患者需長 期行清潔導(dǎo)尿;縱隔或腹膜后腫瘤手術(shù)如累及淋巴管,可出現(xiàn) 因淋巴瘺導(dǎo)致乳糜胸或乳糜腹,需給予低脂飲食,腸外營養(yǎng), 嚴(yán)重者需二次手術(shù)進(jìn)行修補。

(三)化療藥物毒副作用

1.肝臟毒性:轉(zhuǎn)氨酶升高:治療前單純 ALT 升高不超過正 常高限的 10 倍者治療可不作任何調(diào)整。ALT 升高超過正常高限 的 10 倍者應(yīng)延遲化療 1 周復(fù)查肝功能,ALT 持續(xù)超過 10 倍者 應(yīng)積極尋找和治療肝功能損傷原因,同時可以在嚴(yán)密觀察下繼 續(xù)治療。治療期間的單純 ALT 升高,除非明確為非治療相關(guān)性 的升高,僅需觀察不調(diào)整治療。

2.血液副作用

(1)貧血:一般可以通過輸注紅細(xì)胞緩解貧血,血紅蛋白低于 60 g/L 以下必須輸注。

(2)血小板減少:血小板計數(shù)<20×109 /L 時應(yīng)輸注血小板, 伴有明顯出血癥狀或感染表現(xiàn)時輸注指征可適當(dāng)放寬。

(3)中性粒細(xì)胞缺乏:對預(yù)期會出現(xiàn)較長時間粒細(xì)胞缺乏 者可以使用粒細(xì)胞集落刺激因子。

3.泌尿系反應(yīng):如環(huán)磷酰胺,異環(huán)磷酰胺等:當(dāng)大劑量靜 滴,而缺乏有效預(yù)防措施時,可致出血性膀胱炎,表現(xiàn)為膀胱 刺激癥狀、少尿、血尿及蛋白尿,系其代謝產(chǎn)物丙烯醛刺激膀 胱所致,但環(huán)磷酰胺等化療藥物常規(guī)劑量應(yīng)用時,其發(fā)生率較 低,使用期間可予以水化,保護(hù)膀胱等對癥治療。

4.腎毒性:如卡鉑、順鉑,可能引起腎毒性。主要為腎小 管損傷。急性損害一般見于用藥后 10~15 d,血尿素氮(BUN) 及肌酐(Cr)增高,肌酐清除率降低,多為可逆性,反復(fù)高劑 量治療可致持久性輕至中度腎損害。目前除水化外尚無有效預(yù) 防本品所致的腎毒性的手段。

以上化療藥物毒性分級標(biāo)準(zhǔn)詳見表 9。 
 

七、隨訪 


1.治療中監(jiān)測和評估。每療程復(fù)查血AFP、HCG、LDH;每2 個療程復(fù)查受累部位的影像學(xué)(B超、增強CT或MRI);每3個月 復(fù)查肺CT、頭顱MRI。

2.治療結(jié)束后復(fù)查頻率。第1年前3個月,每月復(fù)查一次腫 瘤標(biāo)記物,之后每3個月復(fù)查腫瘤標(biāo)記物、原發(fā)和轉(zhuǎn)移部位影像 學(xué);第2、3年,每6個月復(fù)查一次;第4、5年,每12個月復(fù)查一 次;5年后建議每12~24個月復(fù)查一次。隨訪復(fù)查期限至18歲, 之后轉(zhuǎn)入綜合性醫(yī)院繼續(xù)定期進(jìn)行相關(guān)檢查。 
 

八、轉(zhuǎn)診標(biāo)準(zhǔn) 


(一)適用對象

1.年齡<18歲,睪丸、卵巢、骶尾部、腹部、縱隔、頭頸等 部位經(jīng)體格檢查或影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)腫物,伴有血清AFP和 (或)HCG升高的可疑MGCTs初診患者;

2.經(jīng)病理檢查確診為MGCTs的患者。

(二)納入標(biāo)準(zhǔn)

1.Ⅰ級轉(zhuǎn)診:癥狀及影像學(xué)懷疑MGCTs,如具有以下條件 之一,則建議由區(qū)縣級醫(yī)院轉(zhuǎn)至上級醫(yī)院。

(1)醫(yī)院不具備進(jìn)行超聲、MRI、CT等影像檢查條件者;

(2)初步檢查高度懷疑此類診斷,但醫(yī)院不具備進(jìn)行腫物穿 刺、手術(shù)活檢條件者;

(3)醫(yī)院不具備病理診斷條件者;

(4)醫(yī)院無兒童腫瘤治療經(jīng)驗者。

2.Ⅱ級轉(zhuǎn)診:符合以下條件之一者建議轉(zhuǎn)診至具有兒童腫 瘤??频氖』蛴袟l件的地市級醫(yī)院。

(1)經(jīng)就診醫(yī)院完成影像檢查、活檢等進(jìn)一步檢查仍無法明 確診斷者(如當(dāng)?shù)囟嗉裔t(yī)院病理會診不一致或當(dāng)?shù)夭±砜茻o法 確定診斷);

(2)當(dāng)?shù)蒯t(yī)院無法完成腫瘤切除復(fù)雜手術(shù)者;

(3)出現(xiàn)腫瘤或治療相關(guān)嚴(yán)重并發(fā)癥,而當(dāng)?shù)蒯t(yī)院無 相關(guān) 治療經(jīng)驗者。

3.如具有以下條件之一,則建議由省、市級醫(yī)院轉(zhuǎn)診至具 有兒童腫瘤診療條件的當(dāng)?shù)蒯t(yī)院。

(1)已在省市級醫(yī)院明確診斷、分期、分組,及制定出治療 方案患者,但是,因無兒童患者化療或手術(shù)或放療條件,不能 實施后續(xù)治療,可轉(zhuǎn)診至具有兒童腫瘤診療條件的當(dāng)?shù)蒯t(yī)院繼 續(xù)完成后續(xù)治療、評估、隨訪。

(2)已在省市級醫(yī)院完成復(fù)雜腫瘤切除手術(shù)等治療,嚴(yán)重并 發(fā)癥得到控制,可轉(zhuǎn)診至具有兒童腫瘤診療條件的當(dāng)?shù)蒯t(yī)院繼 續(xù)完成后續(xù)治療、評估、隨訪。

(三)排除標(biāo)準(zhǔn)

1.已明確診斷,且符合轉(zhuǎn)診標(biāo)準(zhǔn),但已參加顱外惡性生殖 細(xì)胞腫瘤相關(guān)臨床研究者;

2.患兒符合轉(zhuǎn)診標(biāo)準(zhǔn),但已因腫瘤進(jìn)展、反復(fù)、腫瘤和(或) 治療相關(guān)并發(fā)癥等原因出現(xiàn)生命體征不穩(wěn)定,長途轉(zhuǎn)運存在生 命危險者;

3.就診的醫(yī)院不具備影像檢查、病理診斷、手術(shù)、化療或 放療等技術(shù)條件,但同級其它醫(yī)院可進(jìn)行者;

4.經(jīng)轉(zhuǎn)診雙方醫(yī)院評估,無法接受轉(zhuǎn)診患兒進(jìn)一步診療者。
 

 

附:

表1.兒童睪丸MGCTs分期系統(tǒng)(COG)

表2.兒童卵巢MGCTs分期系統(tǒng)(COG)

表3.兒童性腺外MGCTs分期系統(tǒng)(COG)

表4.兒童顱外MGCTs危險度分層系統(tǒng)(COG)

表5.兒童顱外MGCTs危險度分層系統(tǒng)(MaGIC)

表6.PEB 化療方案

表7.C-PEB 化療方案

表8.BEP 化療方案

表9.化療藥物(血液、胃腸肝、腎肺心、腦、神經(jīng)、 聽力)毒性反應(yīng)分級標(biāo)準(zhǔn)


 表1 兒童睪丸MGCTs分期系統(tǒng)(COG)

分期 臨床病理特征
臨床所見、影像學(xué)檢查及病理檢查均提示腫瘤局限于睪丸內(nèi),經(jīng)高位有效切除, 顯微鏡下切緣陰性;腫瘤包膜無侵犯(腫瘤破潰或穿刺/切開活檢)
腫瘤包膜受侵犯(腫瘤破潰或穿刺/切開活檢);陰囊或高位精索(距近端<5 cm) 鏡下病變;睪丸外未見腫瘤累及;腫瘤標(biāo)志物術(shù)后未能依照半衰期規(guī)律性下降至 正常;淋巴結(jié)陰性
腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,但不累及腹部臟器或擴散至腹腔外;多維CT成像淋巴結(jié)短軸 ≥2 cm,或淋巴結(jié)短軸介于1~2 cm,持續(xù)4~6周無緩解
遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,包括肺、肝、腦、骨骼等器官


表2 兒童卵巢MGCTs分期系統(tǒng)(COG)

分期 臨床病理特征
腫瘤完整切除,包膜未受侵犯;腹水細(xì)胞學(xué)檢查未見惡性細(xì)胞,腹膜表面及網(wǎng) 膜未見病變
卵巢腫瘤完整切除,但術(shù)前曾行活檢;腫瘤包膜受侵犯;經(jīng)腹腔鏡切除的>10 cm 的腫瘤;腫瘤分塊切除;腹水細(xì)胞學(xué)檢查未見惡性細(xì)胞;腹部淋巴結(jié)、腹膜表 面及網(wǎng)膜未見病變
腫瘤肉眼殘留或僅行活檢;腹部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移;多維CT成像淋巴結(jié)短軸≥2cm,或 淋巴結(jié)短軸介于1~2 cm,持續(xù)4~6周無緩解;腹水細(xì)胞學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)惡性細(xì)胞; 腹膜、網(wǎng)膜種植轉(zhuǎn)移;腹膜活檢陽性
腫瘤轉(zhuǎn)移至肝實質(zhì)內(nèi)(肝被膜表面轉(zhuǎn)移歸為Ⅲ期);或腹腔外臟器轉(zhuǎn)移,包括 肺、腦、骨骼等器官


表3 兒童性腺外MGCTs分期系統(tǒng)(COG)

分期 臨床病理特征
腫瘤完整切除,骶尾部腫瘤應(yīng)切除尾骨,顯微鏡下切緣陰性;如腫瘤位于腹腔 或腹膜后,則腹水或沖洗液細(xì)胞學(xué)檢查應(yīng)為陰性;淋巴結(jié)未受累及
腫瘤肉眼切除,鏡下切緣可見殘留;術(shù)前、術(shù)中曾行活檢或有包膜破裂的病理 證據(jù);腹水或沖洗液細(xì)胞學(xué)檢查陰性;腹腔、盆腔、縱隔等處淋巴結(jié)未受累及
腫瘤肉眼殘留或僅行活檢;淋巴結(jié)可見轉(zhuǎn)移;多維CT成像淋巴結(jié)短軸≥2 cm, 或淋巴結(jié)短軸介于1~2 cm,持續(xù)4~6周無緩解
遠(yuǎn)距離轉(zhuǎn)移,包括肝臟、腦、骨、肺等器官



表4 兒童顱外MGCTs危險度分層系統(tǒng)(COG)

分期 卵巢 睪丸 性腺外
低危 低危 中危
中危 中危 中危
中危 中危 高危
高危 中危 高危



表5 兒童顱外MGCTs危險度分層系統(tǒng)(MaGIC)

危險度 部位 COG分期  年齡(歲) 
低危      
  睪丸 Ⅰ  任何
  卵巢 Ⅰ  任何
  性腺外 Ⅰ  任何
標(biāo)危1       
  睪丸 Ⅱ~Ⅳ <11 
  卵巢 Ⅱ~Ⅳ <11 
  性腺外 Ⅱ~Ⅳ <11 
標(biāo)危2      
  睪丸 Ⅱ、Ⅲ ≥11
  卵巢 Ⅱ、Ⅲ ≥11
  性腺外 ≥11
高危      
  睪丸 ≥11
  卵巢 ≥11
  性腺外 Ⅲ、Ⅳ ≥11



表6 PEB化療方案

藥物 途徑 劑量 天數(shù) 備注 
博來霉素 (BLEO) 靜滴﹥10 min 年齡≥12個月:15 U/m2
年齡<12個月:0.5 U/kg
d1  賊大劑量30U
足葉乙甙 (VP16) 靜滴4 h 年齡≥12個月:100 mg/m2
年齡<12個月:3.3 mg/kg
d1~5  
順鉑 (CDDP) 靜滴﹥1 h
靜滴﹥4 h
年齡≥12個月:20 mg/m2
年齡<12個月:0.67 mg/kg
d1~5 甘露醇治療
 每 3 周 1 個療程,靜點順序為 BLEO、VP16、CDDP。



表7 C-PEB化療方案

藥物  途徑 劑量 天數(shù) 備注
博來霉素 (BLEO) 靜滴﹥10 min 年齡≥12個月:15 U/m2
年齡<12個月:0.5 U/kg 
d1 賊大劑量30U
足葉乙甙 (VP16) 靜滴4 h 年齡≥12個月:100 mg/m2
年齡<12個月:3.3 mg/kg
d1~5  
順鉑 (CDDP) 靜滴﹥1 h
靜滴﹥4 h
年齡≥12個月:20 mg/m2
年齡<12個月:0.67 mg/kg
d1~5 甘露醇治療
環(huán)磷酰胺 (CTX) 靜滴﹥1 h 年齡≥12個月:1.2 g/m2
年齡<12個月:40 mg/kg
d1  
美司鈉  靜點 40 mg/(kg·d)(CTX 0,3,6,9 h) d1  
每 3 周 1 個療程,靜點順序為 BLEO、VP16、CDDP、CTX。



表8 BEP化療方案

藥物 途徑 劑量 天數(shù) 備注
博來霉素(BLEO) 靜滴﹥10 min 30 U/m2 d1、8、15 賊大劑量30U
足葉乙甙(VP16) 靜點4 h 100 mg/m2 d1~5  
順鉑(CDDP) 靜點﹥1 h 20 mg/m d1~5 甘露醇治療
每 3 周 1 個療程,靜點順序為 BLEO、VP16、CDDP。
*注:BEP 方案與 PEB 的區(qū)別在于博來霉素增加了第 8 及 15 天,且用量也增加至 30 U/m2 。



表9 化療藥物(血液、胃腸肝、腎肺心、腦、神經(jīng)、聽力) 性反應(yīng)分級標(biāo)準(zhǔn)

  0度 Ⅰ度 Ⅱ度 Ⅲ度 Ⅳ度
血液學(xué)          
血紅蛋白 (g/L) ≥110 95~109 <95(80~94) (65~79) (<65)
白細(xì)胞 (109 /L) ≥4.0 3~3.9 2~2.9 1~1.9 <1.0
粒細(xì)胞 (109 /L) ≥2.0 1.5~1.9 1.0~1.4 0.5~0.9 <0.5
血小板 (109 /L) ≥100 75~99 50~74 25~49 <25
出血 輕微 中度 重度 威脅生命
胃腸道(包括肝臟)          
惡心、嘔吐 輕微惡心;無需治 療 嘔吐需補液治 療 不能進(jìn)食,需 鼻飼或腸外營 養(yǎng) 危及生命,需 緊急治療
腹瀉 短暫(2天);與基 線相比,大便次數(shù) 增加每天<4次 能耐受( >2 天);與基線相 比,大便次數(shù) 增加4~6次 與基線相比, 大便次數(shù)增加 ≥7次;需治療 血性腹瀉;危 及生命,需緊 急治療
膽紅素 ≤1.25× N* 1.26~2.5×N* 2.6~5×N* 5~10×N* >10×N*
血清轉(zhuǎn)氨酶 ≤1.25× N* 1.26~2.5×N* 2.6~5×N* 5~10×N* >10×N*
口腔黏膜炎 無癥狀或輕微;無 需治療 中度疼痛或潰 瘍、不影響經(jīng) 口進(jìn)食;需調(diào) 整飲食 潰瘍、重度疼 痛;影響經(jīng)口 進(jìn)食 危及生命,需 緊急救治
便秘 輕度 中度 腹脹 腸麻痹
泌尿系統(tǒng)          
BUN(mmol/L) ≤7.14 7.50~14.28 14.64~21.42 >21.42 癥狀性尿毒 癥
肌 酐 (μmol/L) 無異常 1~1.5N* 1.5~3.0N*或 基線值 3~6N*或>3 倍基線值 >6N*
蛋白尿 尿蛋白+,24小時 尿蛋白≥ N* ~ 1.0g 尿液中蛋白質(zhì) / 肌酐比值 0.5~1.9 尿液中蛋白質(zhì) /肌酐比值> 1.9 -
血尿 無癥狀;僅為臨床 或診斷所見;無需 治療 有癥狀,需導(dǎo) 尿管或膀胱清 洗 大量血尿,需 治療 危及生命,需 緊急救治
肺毒性(并登記胸片所見)          
呼吸困難 中度活動時呼吸 短促 少量活動時呼 吸短促 休息時呼吸短 促 危及生命,需 緊急治療
心臟          
心律、心率 正常 竇性心動過速, (依據(jù)年齡) 單灶性早搏 多灶性早搏 嚴(yán)重心律不 齊
功能 正常 無癥狀,有異常體 征 短暫心動功能 不全無需治療 有癥狀的心功 能不全、需治 療 充血性心衰
皮膚          
皮膚 無異常 紅斑、色素沉著 水泡、瘙癢、 干性脫皮 濕性脫皮、潰 瘍 剝脫性皮炎 壞死
神經(jīng)系統(tǒng)          
神志 清醒 短暫嗜睡 嗜睡時間<50﹪ ≥50﹪時間嗜 睡 昏迷
周圍神經(jīng) 正常 感覺異常/或腱反 射減退 嚴(yán)重感覺異常 或輕度無力 不能耐受的感 覺異?;蝻@著 運動障礙 癱瘓
聽力損傷 26 ≤ PTA ≤ 40 dBHL; 或8 kHz聽閾位于 26~40 dB HL 41≤PTA≤55 dB HL; 或8 kHz聽閾 位 于 41 ~ 55 dB HL 56≤PTA≤70 dB HL; 或8 kHz聽閾 位于56~70 dB HL 71≤PTA≤90 dB HL; 或8 kHz聽閾 位 于 71 ~ 90 dB HL
注:以 CTCAE5.0 版為參考標(biāo)準(zhǔn);N * =正常值上限;PTA:(0.5~4 kHz);平均聽閾(dB HL)

(責(zé)任編輯:佳學(xué)基因)
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