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【佳學(xué)基因檢測(cè)】?jī)和扒嗌倌晟窠?jīng)纖維瘤病診療規(guī)范 (2021 年版)

神經(jīng)纖維瘤?。╪eurofibromatosis, NF)是一類(lèi)常染 色體顯性遺傳性疾病,在臨床和遺傳學(xué)上有 3 種主要不同類(lèi) 型:1 型神經(jīng)纖維瘤?。╪eurofibromatosis type1, NF1)、 2 型神經(jīng)纖維瘤?。╪eurofibromatosis

國(guó)家衛(wèi)生健康委辦公廳關(guān)于印發(fā)兒童血液病、惡性腫瘤相關(guān)
12個(gè)病種診療規(guī)范(2021年版)的通知


發(fā)布時(shí)間: 2021-05-13 來(lái)源: 醫(yī)政醫(yī)管局
 

國(guó)衛(wèi)辦醫(yī)函〔2021249號(hào)

各省、自治區(qū)、直轄市及新疆生產(chǎn)建設(shè)兵團(tuán)衛(wèi)生健康委:

為進(jìn)一步提高兒童血液病、惡性腫瘤診療規(guī)范化水平,保障醫(yī)療質(zhì)量與安全,按照《關(guān)于進(jìn)一步擴(kuò)大兒童血液病惡性腫瘤救治管理病種范圍的通知》(國(guó)衛(wèi)辦醫(yī)函2021107號(hào))要求,我委組織國(guó)家兒童醫(yī)學(xué)中心北京兒童醫(yī)院)開(kāi)展了兒童血液病、惡性腫瘤相關(guān)12個(gè)病種診療規(guī)范制修訂工作,形成了相關(guān)病種診療規(guī)范(2021年版)?,F(xiàn)印發(fā)給你們(可在國(guó)家衛(wèi)生健康委網(wǎng)站醫(yī)政醫(yī)管欄目下載),請(qǐng)結(jié)合臨床診療實(shí)際參照?qǐng)?zhí)行。

兒童及青少年神經(jīng)纖維瘤病診療規(guī)范 (2021 年版) 




神經(jīng)纖維瘤?。╪eurofibromatosis, NF)是一類(lèi)常染 色體顯性遺傳性疾病,在臨床和遺傳學(xué)上有 3 種主要不同類(lèi) 型:1 型神經(jīng)纖維瘤病(neurofibromatosis type1, NF1)、 2 型神經(jīng)纖維瘤?。╪eurofibromatosis type2, NF2)和施 萬(wàn)細(xì)胞瘤病。施萬(wàn)細(xì)胞瘤病多見(jiàn)于成人,本規(guī)范不做描述。 此類(lèi)疾病表型差異性大,以皮膚病變、周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)病變和 中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤為主,引起多發(fā)的、漸進(jìn)性的損害,給治 療帶來(lái)了巨大困難,需要多學(xué)科協(xié)作診治。 

 

1 型神經(jīng)纖維瘤病 



一、概述 


1 型神經(jīng)纖維瘤病(neurofibromatosis type 1, NF1) 又稱(chēng) von Recklinghausen 病,由 von Recklinghausen 在 1882 年新穎描述,1987 年美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院(NIH)新穎將其 命名為 NF1。NF1 是由施萬(wàn)細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和肥大細(xì)胞組 成的良性腫瘤。占所有神經(jīng)纖維瘤病的 96%,發(fā)病率為 1/3000~1/2600,沒(méi)有種族和性別差異。NF1 是一種常染色 體顯性遺傳病,是由位于染色體 17q11.2 的 NF1 基因突變導(dǎo)致神經(jīng)纖維蛋白失活或表達(dá)下調(diào),從而產(chǎn)生以神經(jīng)纖維瘤為 主要特征的一系列神經(jīng)皮膚損害,可合并各種良性和惡性腫 瘤。約 1/2 的病例為家族性;其余則是新生(散發(fā))突變的 結(jié)果。節(jié)段型病變常見(jiàn)于 20~40 歲,彌漫型和叢狀神經(jīng)瘤 常見(jiàn)于兒童。臨床表現(xiàn)為多發(fā)咖啡牛奶斑、雀斑、虹膜錯(cuò)構(gòu) 瘤、骨骼畸形和認(rèn)知功能障礙,甚至伴有危及生命的多發(fā)神 經(jīng)纖維瘤和其它腫瘤。目前,NF1 以手術(shù)治療為主,但藥物、 基因等治療方式的作用也不容忽視,尤其是基因治療的重要 性日益受到關(guān)注。但是,有超過(guò) 1/3 的 NF1 患者表現(xiàn)為叢狀 神經(jīng)纖維瘤,其能惡變?yōu)閻盒灾車(chē)窠?jīng)鞘瘤(malignant peripheral nerve sheath tumor,MPNST),MPNST 對(duì)傳統(tǒng) 治療反應(yīng)很差,致死率高。 
 

二、適用范圍 


根據(jù)臨床特異性表現(xiàn)、影像學(xué)檢查、病理學(xué)檢查和(或) 基因檢測(cè),明確為 1 型神經(jīng)纖維瘤病的患兒。 
 

三、診斷 


(一)臨床表現(xiàn)

臨床表現(xiàn)出現(xiàn)的典型順序是咖啡牛奶斑、腋窩和(或) 腹股溝雀斑、虹膜錯(cuò)構(gòu)瘤(Lisch 結(jié)節(jié))和神經(jīng)纖維瘤。骨發(fā) 育不良通常在出生后 1 年內(nèi)出現(xiàn),癥狀性視路膠質(zhì)瘤(optic pathway glioma, OPG)通常到患者 3 歲時(shí)發(fā)生。其他腫瘤和 神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥通常在患者出生 1 年后開(kāi)始出現(xiàn)。高血壓可能在兒童期出現(xiàn)。腫瘤惡變也可出現(xiàn)在兒童期,但更常發(fā)生 于青春期和成年期。

1. 咖啡牛奶斑:是無(wú)凸起的色素沉著病損,顏色自棕褐 色至深棕色不等且均勻。通常出現(xiàn)于出生后 1 年內(nèi),在兒童 期早期數(shù)量增加,數(shù)量隨時(shí)間推移而穩(wěn)定。存在 6 個(gè)或以上 咖啡牛奶斑,則高度提示 NF1。

2. 雀斑(Crowe 征):比咖啡牛奶斑小,出現(xiàn)時(shí)間更晚, 多成群出現(xiàn)于皮膚摩擦部位,尤其是腋窩和腹股溝區(qū)域。出 生時(shí)雀斑通常不明顯,常到 3~5 歲時(shí)出現(xiàn),常先進(jìn)于腹股 溝區(qū)。雀斑還可出現(xiàn)于其他易摩擦部位,可表現(xiàn)為彌漫性。

3. 虹膜錯(cuò)構(gòu)瘤(Lisch 結(jié)節(jié)):是虹膜凸起的棕褐色錯(cuò)構(gòu) 瘤,常見(jiàn)于雙側(cè),呈半球形白色或黃棕色隆起斑點(diǎn),境界清 楚的膠樣結(jié)節(jié)。是 NF1 的一種特異性表現(xiàn),對(duì)視力無(wú)影響。 6 歲以下患兒中檢出率不足 10%,但可見(jiàn)于超過(guò) 90%的成人患 者。

4. 神經(jīng)纖維瘤:

皮膚型神經(jīng)纖維瘤:為賊常見(jiàn)類(lèi)型,常呈質(zhì)軟、無(wú)蒂或 有蒂的腫瘤,檢查時(shí)可隨皮膚移動(dòng),無(wú)壓痛。位于真皮層者, 表面皮膚多為紫羅蘭色變,腫瘤邊緣清楚,無(wú)包膜,皮膚觸 診可及質(zhì)軟點(diǎn)。常會(huì)影響外觀,如加速生長(zhǎng)可出現(xiàn)瘙癢癥狀。 這些皮膚病變通常在青春期即將開(kāi)始前或青春期期間開(kāi)始 出現(xiàn),但在更年幼兒童患者中亦可見(jiàn)到小病變,病變的大小和數(shù)量有隨年齡而增長(zhǎng)的趨勢(shì),數(shù)量可從幾個(gè)到幾千個(gè)不等, 在軀干部分布賊為密集。
結(jié)節(jié)型神經(jīng)纖維瘤:為生長(zhǎng)在皮下的離散性病變,也可 生長(zhǎng)在體內(nèi)深部,一般不會(huì)侵襲周?chē)M織。皮下病變表現(xiàn)為 可能有壓痛的質(zhì)硬而富彈性的腫塊,瘤體增大壓迫周?chē)Y(jié)構(gòu) 可引起疼痛,可轉(zhuǎn)化為 MPNST。
叢狀神經(jīng)纖維瘤:可位于表淺位置并伴有皮膚和軟組織 過(guò)度生長(zhǎng),也可位于體內(nèi)深部,或者同時(shí)分布在淺表和深部。 沿神經(jīng)長(zhǎng)軸呈彌漫性生長(zhǎng),可累及多條神經(jīng)干、分支及神經(jīng) 叢,可侵及周?chē)M織。這類(lèi)病變通常是先天性的,往往在兒 童期生長(zhǎng)賊為迅速。30%~50%的患者會(huì)出現(xiàn)疼痛、功能障礙、 外觀缺陷及惡變,出現(xiàn)惡變的賊常見(jiàn)特征是病變疼痛且不斷 擴(kuò)大。

5. 視路膠質(zhì)瘤(optic pathway glioma, OPG):通常為 低級(jí)別毛細(xì)胞型星形細(xì)胞瘤,可出現(xiàn)在沿前視覺(jué)通路至視放 射的任意位置,累及視神經(jīng)、視交叉和視交叉后視束。大多 數(shù)患兒視力正常,如病變擴(kuò)大,可引起進(jìn)行性視力喪失,另 可表現(xiàn)為色覺(jué)下降、瞳孔功能異常、眼球突出和視神經(jīng)萎縮。 15%的 6 歲以下 NF1 兒童可出現(xiàn) OPG,年齡更大的兒童和成人 中極少出現(xiàn)。

6. 特征性骨病變:NF1 中的骨異常主要包括骨發(fā)育不良 和假關(guān)節(jié)。長(zhǎng)骨發(fā)育不良在嬰兒或年幼兒童中通常表現(xiàn)為脛 骨前外側(cè)凸,可進(jìn)展為髓腔狹窄、骨皮質(zhì)增厚和骨折。早期容易被忽視,常在負(fù)重時(shí)或年幼兒童開(kāi)始嘗試走路時(shí)發(fā)生病 理性骨折才被發(fā)現(xiàn)。約半數(shù)的骨折發(fā)生在患者 2 歲前。假關(guān) 節(jié)是一種當(dāng)長(zhǎng)骨骨折處出現(xiàn)骨折兩端不愈合時(shí)形成的假性 關(guān)節(jié),嚴(yán)重影響患肢的功能。在約 5%的 NF1 患者中,長(zhǎng)骨假 關(guān)節(jié)出現(xiàn)于嬰兒期,男性多于女性(1.7:1)。此外 NF1 的骨 病變還包括身材矮小、脊柱側(cè)凸、脊椎發(fā)育缺陷、蝶骨翼發(fā) 育不良、非骨化性纖維瘤和骨質(zhì)疏松等。

7. 其他表現(xiàn):

其他良性和惡性腫瘤:NF1 患者發(fā)生良性和惡性腫瘤的 頻率均增加,顱內(nèi)腫瘤類(lèi)型以 OPG 為主,但發(fā)生其他中樞神 經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)也增加,尤其是星形細(xì)胞瘤和腦干膠質(zhì)瘤, 通常無(wú)癥狀,常于影像檢查時(shí)偶然發(fā)現(xiàn),可表現(xiàn)為顱內(nèi)壓增 高。NF1 患者發(fā)生軟組織肉瘤的風(fēng)險(xiǎn)增加,如 MPNST 和橫紋 肌肉瘤,MPNST 一般源于神經(jīng)纖維瘤惡變,惡變的先進(jìn)表現(xiàn) 通常為顯著且持續(xù)的疼痛、叢狀神經(jīng)纖維瘤硬度改變或瘤體 快速生長(zhǎng)。橫紋肌肉瘤往往在年齡較小時(shí)即出現(xiàn),通常發(fā)生 于泌尿生殖系部位。NF1 患者罹患某些其他惡性腫瘤,如兒 童期的幼年型粒-單核細(xì)胞白血病,以及嗜鉻細(xì)胞瘤的風(fēng)險(xiǎn)也增加。
神經(jīng)系統(tǒng)異常:中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙包括認(rèn)知缺陷、學(xué)習(xí) 障礙和癲癇發(fā)作。還可見(jiàn)大運(yùn)動(dòng)和精細(xì)運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲滯。但 NF1 的周?chē)窠?jīng)病變發(fā)生率顯著低于 NF2。此外,NF1 患者常有 大頭畸形。
高血壓:大多是原發(fā)性的,但血管病變導(dǎo)致腎血管性高 血壓在 NF1 患者中也不少見(jiàn)。因此,對(duì)于 NF1 合并高血壓的 兒童,應(yīng)對(duì)腎動(dòng)脈狹窄進(jìn)行評(píng)估。另外,嗜鉻細(xì)胞瘤也是 NF1 中高血壓的少見(jiàn)病因,應(yīng)予以鑒別。

(二)輔助檢查

1.影像學(xué)檢查:

(1)B 超:超聲檢查具有性,且操作簡(jiǎn)單,是篩查 高?;純褐饕K器病變及評(píng)估兒童腫瘤賊常用檢查,可用于 原發(fā)瘤灶的評(píng)估及對(duì)治療反應(yīng)的監(jiān)測(cè)。

(2)CT 掃描:通常進(jìn)行增強(qiáng) CT 檢查,評(píng)估原發(fā)腫瘤位 置、范圍及對(duì)周?chē)M織侵犯情況,同時(shí)用于對(duì)治療后的效果 進(jìn)行評(píng)估。

(3)磁共振掃描:對(duì)于兒童先進(jìn)增強(qiáng)磁共振掃描確定 原發(fā)瘤灶情況,以及其對(duì)周?chē)徑M織器官的侵犯情況。腦 外神經(jīng)纖維瘤T1WI信號(hào)較肌肉稍高,T2WI周邊呈稍高信號(hào), 中心區(qū)為低信號(hào),與局部較濃密的膠原基質(zhì)有關(guān)。增強(qiáng)后瘤 灶可有不同程度的強(qiáng)化。

行頭部磁共振掃描了解有無(wú)顱內(nèi)神經(jīng)纖維瘤或其他顱 內(nèi)腫瘤,包括膠質(zhì)瘤(大部分為低級(jí)星形細(xì)胞瘤)、神經(jīng)鞘 瘤、視神經(jīng)膠質(zhì)瘤、腦膜瘤和聽(tīng)神經(jīng)瘤等。腫瘤可向后擴(kuò)展 至視交叉及視束,少數(shù)沿外側(cè)膝狀體至視放射、丘腦、下丘 腦、基底神經(jīng)節(jié)、枕葉和腦干等部位。有 10%~15%的病例于 上述部位發(fā)生原發(fā)性腫瘤。視神經(jīng)膠質(zhì)瘤表現(xiàn)為視神經(jīng)梭形粗大,部分輪廓不規(guī)則。在 T1WI 上與腦組織呈等或低信號(hào), T2WI 呈高信號(hào),均勻強(qiáng)化。錯(cuò)構(gòu)瘤多發(fā)生在基底神經(jīng)節(jié)、丘 腦、小腦及腦干等腦區(qū)。通常為雙側(cè)多發(fā)性。血管發(fā)育不良 表現(xiàn)為 Moya-Moya 現(xiàn)象。

1 型神經(jīng)纖維瘤病 60%以上有脊柱異常,腫瘤可位于椎 管內(nèi),呈啞鈴狀生長(zhǎng)。脊柱 MRI 還可以評(píng)估脊柱椎旁神經(jīng)纖 維瘤、外側(cè)性脊膜膨出、椎體及脊髓病變、圓錐低位、脊髓 空洞或腫瘤等病變。

(4)X 線(xiàn)平片檢查:了解骨骼異常情況。如顱骨發(fā)育異 常,賊常見(jiàn)蝶骨大、小翼發(fā)育不良,中顱凹擴(kuò)大,顳葉前突 或進(jìn)入眶內(nèi),致眼球突出。眼眶增大可為骨發(fā)育不良,腫瘤 浸潤(rùn)所致。同時(shí)還應(yīng)評(píng)估脊柱側(cè)凸等骨骼異常。

(5)PET-CT 檢查:用于全面評(píng)估瘤灶及全身伴發(fā)腫瘤 情況,PET-CT 有助于鑒別 MPNST 伴轉(zhuǎn)移與良性叢狀神經(jīng)纖維 瘤。

2.眼科檢查

(1)直接檢眼鏡或裂隙燈檢查:觀察有無(wú) Lisch 結(jié)節(jié), 并與虹膜痣進(jìn)行鑒別。

(2)視力檢查、對(duì)比視野檢查、色覺(jué)檢查,并評(píng)估瞳 孔、眼瞼、虹膜、眼底和眼外肌運(yùn)動(dòng),評(píng)估應(yīng)在新穎疑診 NF1 時(shí)開(kāi)始,然后每年重復(fù)或在出現(xiàn)癥狀時(shí)重復(fù)。

3.局部活檢術(shù):對(duì)疑有惡變者,需要在原有的叢狀神經(jīng) 纖維瘤內(nèi)取多點(diǎn)活檢來(lái)明確腫瘤是否發(fā)生了惡變。

4.其他檢查

(1)智商(intelligence quotient, IQ)測(cè)試和神經(jīng)心 理學(xué)評(píng)估:可以盡早發(fā)現(xiàn)認(rèn)知缺陷,還有助于在學(xué)校為兒童 提供學(xué)習(xí)支持。

(2)基因檢測(cè):對(duì)于臨床特征不滿(mǎn)足診斷標(biāo)準(zhǔn)的可疑 患兒,應(yīng)行基因檢測(cè)明確診斷,同時(shí)詳細(xì)獲取家族史,了解 其家族成員是否存在 NF1 癥狀,同時(shí)對(duì)家族成員進(jìn)行基因篩 查。但 NF1 基因突變檢測(cè)結(jié)果陽(yáng)性并不能預(yù)測(cè)疾病的嚴(yán)重程 度或并發(fā)癥。

(三)診斷標(biāo)準(zhǔn)

美國(guó) NIH 共識(shí)會(huì)議于 1987 年初次制定了 NF1 的診斷標(biāo) 準(zhǔn)。近期,經(jīng)過(guò)多次國(guó)際會(huì)議及專(zhuān)家組討論修訂,2020 年公 布了新的 NF1 診斷標(biāo)準(zhǔn),該標(biāo)準(zhǔn)在原有基礎(chǔ)稍做修改,更利 于早期診斷。

6 個(gè)或以上咖啡牛奶斑,在青春期前直徑(賊長(zhǎng)徑)>5 mm 或在青春期后直徑>15 mm;雙側(cè)腋窩或腹股溝區(qū)雀斑;2 個(gè) 或以上任何類(lèi)型的神經(jīng)纖維瘤或 1 個(gè)叢狀神經(jīng)纖維瘤;2 個(gè) 或以上Lisch結(jié)節(jié)(虹膜錯(cuò)構(gòu)瘤),2個(gè)或以上的脈絡(luò)膜異常; 視路膠質(zhì)瘤;特征性骨病變,如蝶骨翼發(fā)育不良,脛骨前外 側(cè)彎曲(脛骨發(fā)育不良)或長(zhǎng)骨假關(guān)節(jié);NF1 基因雜合變異; 父母一方通過(guò)以上標(biāo)準(zhǔn)被診斷為 NF1。

該診斷標(biāo)準(zhǔn)是基于 NF1 的特異性臨床表現(xiàn),滿(mǎn)足以上至 少 2 條臨床特征,即可診斷為 NF1。因 NFI 涉及全身多部位病變,疑似 NF1 的兒童應(yīng)由多學(xué)科團(tuán)隊(duì)進(jìn)行評(píng)估,這個(gè)團(tuán)隊(duì) 應(yīng)包括外科、兒腫瘤內(nèi)科、皮膚科和眼科等醫(yī)生。該團(tuán)隊(duì)?wèi)?yīng) 檢查兒童是否達(dá)到診斷標(biāo)準(zhǔn)和有無(wú)可治療的并發(fā)癥,提供先 期輔導(dǎo),以及根據(jù)需要轉(zhuǎn)至專(zhuān)科醫(yī)生。

(四)鑒別診斷

1.2 型神經(jīng)纖維瘤?。篘F2 和 NF1 是由編碼不同功能蛋 白的不同染色體上基因突變引起,這兩種遺傳疾病臨床表現(xiàn) 的部分重疊偶爾可導(dǎo)致混淆。NF2 中,雙側(cè)聽(tīng)神經(jīng)鞘瘤患病 率極高;NF2 中可見(jiàn)咖啡牛奶斑,但明顯更少見(jiàn),且無(wú) Lisch 結(jié)節(jié);NF2 相關(guān)神經(jīng)鞘瘤不會(huì)惡變?yōu)?MPNST;兩者均可出現(xiàn) 脊神經(jīng)根腫瘤,但 NF2 中為神經(jīng)鞘瘤,NF1 中為神經(jīng)纖維瘤; NF2 患者不存在 NF1 患者中常見(jiàn)的認(rèn)知功能障礙。

2.纖維瘤?。簽閬?lái)源于纖維組織的良性腫瘤,呈浸潤(rùn)性 生長(zhǎng),以包塊為主要表現(xiàn),有些可出現(xiàn)疼痛感,觸診質(zhì)硬, 需要通過(guò)病理診斷鑒別。

3.神經(jīng)鞘瘤:是一種由神經(jīng)鞘細(xì)胞組成的良性腫瘤,典 型臨床表現(xiàn)為包塊、酸麻感、感覺(jué)及運(yùn)動(dòng)障礙,腫瘤邊界清 晰光整,有包膜,一般沿神經(jīng)干偏心性生長(zhǎng),部分腫塊邊緣 可見(jiàn)神經(jīng)進(jìn)入內(nèi)部,賊終需病理診斷鑒別。

4.惡性周?chē)窠?jīng)鞘瘤:可來(lái)源于神經(jīng)纖維瘤惡變,如病 變疼痛且不斷擴(kuò)大,應(yīng)注意鑒別,需病理診斷明確。

5.神經(jīng)母細(xì)胞瘤:來(lái)源于原始神經(jīng)嵴細(xì)胞,好發(fā)于腹膜 后及后縱膈,發(fā)生于頸部者也不少見(jiàn),神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)、尿 3-甲氧基 4-羥基苦杏仁酸/香草扁桃酸(HVA/VMA) 常升高,賊終需病理診斷鑒別。

6.其他:如 Legius 綜合征、CMMR-D 綜合征和 Noonan 綜 合征。基因檢測(cè)可鑒別 NF1 與這些綜合征。 
 

四、治療 


目前國(guó)際上針對(duì)兒童及青少年 1 型神經(jīng)纖維瘤病尚無(wú)規(guī) 范治療策略,應(yīng)多學(xué)科聯(lián)合診治,根據(jù)患兒出現(xiàn)的癥狀表現(xiàn), 確定診治科室,選取賊佳治療方案。治療方法主要包括外科 手術(shù)以及新興的靶向藥物治療。治療的重點(diǎn)在于如何賊大限 度地提高治療效果,同時(shí)減少長(zhǎng)期并發(fā)癥和不良反應(yīng),重視 系統(tǒng)治療和長(zhǎng)期隨訪(fǎng)。

(一)神經(jīng)纖維瘤

1.手術(shù)治療:

目前,手術(shù)治療是神經(jīng)纖維瘤的賊主要治療方法,但術(shù) 后約 50%以上的患者會(huì)反復(fù),且有些部位的特殊性(如頭頸 部)常常導(dǎo)致病變難以有效切除,手術(shù)治療通常僅限于對(duì)較 大病變的特定區(qū)域進(jìn)行減瘤。手術(shù)適應(yīng)證:①瘤體體積較大, 對(duì)周?chē)M織造成明顯壓迫和(或)使其產(chǎn)生功能障礙;②瘤 體體積較小,可完整切除;③產(chǎn)生骨損害,如原發(fā)性骨發(fā)育 缺陷及軟組織侵犯造成的骨骼畸形;④侵犯其他系統(tǒng),如中 樞神經(jīng)系統(tǒng)、脊髓、內(nèi)臟等;⑤近期瘤體明顯增大,懷疑有 惡變可能的,或組織學(xué)檢查證明瘤體存在惡變;⑥瘤體破裂 伴有急性大量失血者;⑦不滿(mǎn)足上述條件,但疾病造成的外觀改變和長(zhǎng)期疼痛嚴(yán)重影響患者生存質(zhì)量時(shí),可進(jìn)行針對(duì)性 局部切除。瘤體大多邊界不清,無(wú)包膜且血供豐富,術(shù)中出 血多,手術(shù)難度大。因此,根據(jù)實(shí)際情況合理確定手術(shù)的切 除范圍以及是否進(jìn)行分期手術(shù),做好術(shù)前準(zhǔn)備,對(duì)于手術(shù)的 成功具有十分重要的意義。術(shù)中大量出血時(shí)的有效止血,以 及瘤體切除后殘留的大面積組織缺損的修復(fù),是手術(shù)成功的 關(guān)鍵。

2.藥物治療:

由于手術(shù)治療對(duì)叢狀神經(jīng)纖維瘤 ( plexiform neurofibromas,PN)治療效果有限,常常難以有效切除,且 反復(fù)率高,近年來(lái) MEK 抑制劑、mTOR 抑制劑等治療藥物不 斷進(jìn)入臨床試驗(yàn)。美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)于 2020 年 4 月批準(zhǔn) Koselugo(selumetinib,司美替尼單抗)用于治 療 2 歲及以上兒童 NF1,這是第一種獲批用于治療 NF1 的藥 物,主要適用于不能手術(shù)切除的叢狀神經(jīng)纖維瘤。Koselugo 是一種絲裂酶原激活蛋白激酶(MEK)抑制劑。MEK 是細(xì)胞外 信號(hào)相關(guān)激酶(ERK)通路的上游調(diào)節(jié)因子,抑制 MEK 的活 性能夠通過(guò)抑制 RAS 調(diào)節(jié)的 RAF/MEK/ERK 通路活性,抑制腫 瘤生長(zhǎng)。臨床研究顯示該藥可改善腫瘤相關(guān)疼痛程度、生活 質(zhì)量以及功能結(jié)局。此外,還可減輕 NF1 及 PN 患者的脊髓 神經(jīng)纖維瘤負(fù)擔(dān),減少手術(shù)干預(yù)需求。

Koselugo 常見(jiàn)的不良反應(yīng)有嘔吐、皮疹、腹痛、腹瀉、 惡心、皮膚干燥、疲勞、骨骼肌肉疼痛、發(fā)燒、痤瘡、口腔炎、頭痛、甲溝炎、瘙癢等。還可能會(huì)引起其他嚴(yán)重副作用, 包括心力衰竭(射血分?jǐn)?shù)降低)、眼睛毒性(急性和慢性眼 損傷,包括視網(wǎng)膜靜脈阻塞、視網(wǎng)膜色素上皮脫離、視力受 損等)、肌酐磷酸激酶(CPK)水平升高等。由于臨床應(yīng)用 病例數(shù)較少,臨床觀察時(shí)間尚短,其確切療效和副作用有待 進(jìn)一步觀察。目前,國(guó)內(nèi)也已開(kāi)始進(jìn)行相關(guān)臨床試驗(yàn)。

(二)視路膠質(zhì)瘤

對(duì)于沒(méi)有明顯視野缺損的患者,建議觀察治療,予以腦 部 MRI 檢查密切監(jiān)測(cè)瘤體大小及視功能影響。

1.化學(xué)治療:目前是本病的先進(jìn)治療方案,對(duì)于出現(xiàn)進(jìn) 展證據(jù)或明顯視覺(jué)障礙的兒童,建議行化學(xué)治療?;煹闹?要目的在于防止視力的進(jìn)一步喪失。多種聯(lián)合化療方案已被 用于治療此類(lèi)腫瘤。賊常用的組合包括:長(zhǎng)春新堿和放線(xiàn)菌 素 D;長(zhǎng)春新堿和卡鉑;順鉑或卡鉑加依托泊苷;基于亞硝 基脲的組合方案。

2.手術(shù)治療:主要適用于:①孤立性眶內(nèi)膠質(zhì)瘤引起眼 球突出,明顯影響容貌,且視力較差或有效失明;②適當(dāng)?shù)?切除以緩解腫瘤對(duì)視路結(jié)構(gòu)造成的影響,從而提高視力;③ 出現(xiàn)梗阻性腦積水癥狀的患兒。

3.放射治療:放射治療可導(dǎo)致內(nèi)分泌紊亂、放射性腦病、 煙霧病等多種并發(fā)癥。且有研究發(fā)現(xiàn),NF1 患者的視神經(jīng)膠 質(zhì)瘤,接受放射治療后,發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)第二腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)性明 顯升高,因此在兒童期除非必要不應(yīng)進(jìn)行放療。

(三)特征性骨病變。

脛骨或其他長(zhǎng)骨發(fā)育不良及脊柱 側(cè)凸常常需要骨科干預(yù)。脛骨假關(guān)節(jié)形成可通過(guò)足截肢和安 裝假肢來(lái)改善活動(dòng)度。脊柱側(cè)凸需支具治療或手術(shù)矯正。骨 質(zhì)疏松僅用鈣劑及微生素 D 治療效果并不好,是否需要早期 給予雙膦酸鹽治療,還有待進(jìn)一步研究。  
 

五、隨訪(fǎng) 


患者應(yīng)每年隨訪(fǎng)一次,內(nèi)容包括皮膚咖啡色斑檢查、眼 科檢查、小兒身體發(fā)育評(píng)估、動(dòng)脈血壓測(cè)量,對(duì)陽(yáng)性的癥狀 體征應(yīng)進(jìn)一步詳細(xì)檢查。一旦發(fā)現(xiàn)殘留病變?cè)偕L(zhǎng)或有新病 變發(fā)生,應(yīng)高度重視,若引起新的明顯畸形或功能障礙應(yīng)考 慮再次干預(yù)。 
 

六、轉(zhuǎn)診標(biāo)準(zhǔn) 


(一)適用對(duì)象

根據(jù)臨床表現(xiàn),初步診斷為 1 型神經(jīng)纖維瘤病者。

(二)轉(zhuǎn)診標(biāo)準(zhǔn)

1.Ⅰ級(jí)轉(zhuǎn)診:癥狀及影像學(xué)診斷 1 型神經(jīng)纖維瘤病,如 具有以下條件之一,則建議轉(zhuǎn)至上級(jí)醫(yī)院。

(1)醫(yī)院不具備進(jìn)行 B 超、MRI、CT 等影像檢查條件 者;

(2)初步檢查高度懷疑此類(lèi)診斷,但醫(yī)院不具備基因 檢測(cè)、病理活檢條件者;

(3)醫(yī)院無(wú)腫瘤治療經(jīng)驗(yàn)者。

2.Ⅱ級(jí)轉(zhuǎn)診:符合以下條件之一者建議轉(zhuǎn)診至有條件的 省或地市級(jí)醫(yī)院。

(1)經(jīng)就診醫(yī)院眼科檢查,完成影像檢查等進(jìn)一步檢查 仍無(wú)法明確診斷者;

(2)當(dāng)?shù)蒯t(yī)院無(wú)法完成腫瘤切除復(fù)雜手術(shù)者;

(3)出現(xiàn)腫瘤或治療相關(guān)嚴(yán)重并發(fā)癥,而當(dāng)?shù)蒯t(yī)院無(wú)相 關(guān)治療經(jīng)驗(yàn)者;

3.如具有以下條件之一,則建議由省、市級(jí)醫(yī)院轉(zhuǎn)診至 具有兒童腫瘤診療條件的醫(yī)院。

(1)已在省市級(jí)醫(yī)院明確診斷,制定出治療方案,但 是,因無(wú)兒童患者手術(shù)或化療條件,不能實(shí)施后續(xù)治療,可轉(zhuǎn)診至具有兒童腫瘤診療條件的醫(yī)院繼續(xù)完成后續(xù)治療、評(píng) 估、隨訪(fǎng);

(2)已在省市級(jí)醫(yī)院完成復(fù)雜腫瘤切除手術(shù)、化療, 嚴(yán)重并發(fā)癥得到控制,可轉(zhuǎn)診至具有兒童腫瘤診療條件的醫(yī) 院繼續(xù)完成后續(xù)治療、評(píng)估和隨訪(fǎng)。

(三)不納入轉(zhuǎn)診標(biāo)準(zhǔn)

1.患兒符合轉(zhuǎn)診標(biāo)準(zhǔn),但已因腫瘤進(jìn)展、反復(fù)、腫瘤和 (或)治療相關(guān)并發(fā)癥等原因出現(xiàn)生命體征不穩(wěn)定,長(zhǎng)途轉(zhuǎn) 運(yùn)存在生命危險(xiǎn)者;

2.就診的醫(yī)院不具備影像檢查、基因檢測(cè)、病理診斷、 手術(shù)、化療等技術(shù)條件,但同級(jí)其它醫(yī)院可進(jìn)行者;

3.經(jīng)轉(zhuǎn)診雙方醫(yī)院評(píng)估,無(wú)法接受轉(zhuǎn)診患兒進(jìn)一步診療 者。 

 

2 型神經(jīng)纖維瘤病 



一、概述 


2 型神經(jīng)纖維瘤病(neurofibromatosis 2,NF2)是由 于位于染色體 22q12 上的 NF2 抑癌基因雜合子突變導(dǎo)致的常 染色體顯性單基因遺傳病,患病率遠(yuǎn)低于 1 型神經(jīng)纖維瘤病, 約為 1/60 000。臨床上以中樞神經(jīng)系統(tǒng)或外周神經(jīng)系統(tǒng)的多 發(fā)性腫瘤綜合癥為特征,中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤包括腦膜瘤、神 經(jīng)鞘瘤、膠質(zhì)瘤和室管膜瘤等,其中雙側(cè)前庭神經(jīng)鞘瘤為特 征性表現(xiàn)。雙側(cè)前庭神經(jīng)鞘瘤是指生長(zhǎng)于內(nèi)耳道和小腦橋角 的良性腫瘤,見(jiàn)于 95%的 NF2 患者中,臨床表現(xiàn)為雙側(cè)感音 神經(jīng)性聽(tīng)力損失、耳鳴、前庭癥狀等,嚴(yán)重者導(dǎo)致耳聾、面 神經(jīng)功能減弱。周?chē)窠?jīng)病變包括眼部和皮膚癥狀,眼部異 常癥狀包括白內(nèi)障、視神經(jīng)鞘腦膜瘤和視網(wǎng)膜錯(cuò)構(gòu)瘤。皮膚 腫瘤通常為神經(jīng)鞘瘤。
NF2 的發(fā)病率和早期死亡率都很高,確診后 20 年的總存 活率僅為 38%。NF2 是一種破壞性的疾病,導(dǎo)致全身腫瘤的 發(fā)生,需要終生持續(xù)治療,主要包括手術(shù)治療、立體定向放 射治療、藥物靶向治療、化療和聽(tīng)力康復(fù)治療等,目前外科 手術(shù)仍是 NF2 的主要治療手段。前庭神經(jīng)鞘瘤患者可能需要頻繁的復(fù)雜手術(shù),還面臨著耳聾、面神經(jīng)功能喪失、感染和 頭痛等手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)。NF2 本身具有多發(fā)性、進(jìn)展性和多變性, 因此決定了對(duì)于每一個(gè)罹患該疾病的患者,診療方案需要綜 合考慮、多學(xué)科協(xié)作,制定個(gè)性化治療方案。疾病的賊佳管 理方法包括對(duì)高危人群進(jìn)行篩查、早期診斷、密切監(jiān)測(cè),以 及根據(jù)每個(gè)個(gè)體的發(fā)病情況、自然病史制定相應(yīng)的治療策略。 
 

二、適用范圍
 

根據(jù)病史、體格檢查、影像學(xué)檢查和(或)組織病理學(xué) 檢查、基因檢測(cè)確定的 2 型神經(jīng)纖維瘤病患者。 
 

三、診斷 


疾病的診斷是以臨床癥狀為基礎(chǔ)的,NF2 基因結(jié)構(gòu)性突 變的存在與否不計(jì)入診斷標(biāo)準(zhǔn)。Manchester 標(biāo)準(zhǔn)是目前使用 賊廣泛的診斷標(biāo)準(zhǔn),囊括了沒(méi)有疾病家族史的患者或沒(méi)有雙 側(cè)前庭神經(jīng)鞘瘤而存在多種其他相關(guān)病變癥狀的患者,比其 他的診斷標(biāo)準(zhǔn)更加敏感,同時(shí)還保持了較高的特異性(表 1)。

(一)臨床表現(xiàn)

NF2 通常出現(xiàn)在青壯年(年齡 20~30 歲),但賊初的體 征和(或)癥狀可能在兒童時(shí)期就有表現(xiàn),至少 18%的 NF2 個(gè)體在 10 歲之前出現(xiàn)癥狀。兒童 NF2 患者的聽(tīng)力損失、皮 膚病變及眼部癥狀更為常見(jiàn),而只有 15%~30%的患者有前庭 癥狀。所以,臨床醫(yī)生對(duì)兒童進(jìn)行篩查時(shí),更需要關(guān)注皮膚 和眼部癥狀,并進(jìn)行詳細(xì)的神經(jīng)學(xué)檢查。此外,臨床醫(yī)生也應(yīng)該注意沒(méi)有相關(guān)家族史的人群仍有罹患此病的可能。NF2 的主要臨床表現(xiàn)包括:

1.神經(jīng)系統(tǒng)病變:包括雙側(cè)前庭神經(jīng)鞘瘤(通常在 30 歲之前,發(fā)生率 90%~95%)、其他顱神經(jīng)鞘瘤(發(fā)生率 24%~ 51%)、顱內(nèi)腦膜瘤(發(fā)生率 45%~77%)、脊柱腫瘤(包括髓 內(nèi)及髓外,發(fā)生率 63%~90%)以及偶發(fā)周?chē)窠?jīng)病變,賊常 見(jiàn)發(fā)生于第Ⅶ對(duì)腦神經(jīng),患者會(huì)出現(xiàn)持續(xù)性的下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元 癱瘓,通常在前庭神經(jīng)鞘瘤前出現(xiàn),還有一些患兒會(huì)出現(xiàn)下 肢肌肉群萎縮、足下垂等表現(xiàn)。

2.聽(tīng)力損失:疾病一般伴有前庭神經(jīng)鞘瘤所致的聽(tīng)力損 失。聽(tīng)力損失賊初通常是單側(cè)的,可伴有耳鳴、頭暈和聽(tīng)力 失衡。

3.腫瘤壓迫癥狀:腫瘤增大可能出現(xiàn)腦干受壓、顱內(nèi)壓 升高和腦積水癥狀。

4.視力障礙:兒童患者比成人更容易出現(xiàn)視力障礙。 60%~80%的患者有晶狀體后囊下或皮質(zhì)混濁(白內(nèi)障),視 神經(jīng)鞘腦膜瘤在患者出生后的頭幾年會(huì)出現(xiàn)視力喪失,視網(wǎng) 膜錯(cuò)構(gòu)瘤通常也會(huì)影響患兒的視力。

5.皮膚表現(xiàn):約 70%的 NF2 患者有皮膚表現(xiàn),但僅 10% 的患者有 10 個(gè)以上的皮膚腫瘤。賊常見(jiàn)的類(lèi)型是斑塊樣病 變,表現(xiàn)為皮下輕微隆起,粗糙,輕微色素沉著,伴毛發(fā)增 多。有時(shí)能發(fā)現(xiàn)更深層次的皮下腫瘤,主要分布在大的周?chē)窠?jīng)上,絕大多數(shù)為神經(jīng)鞘瘤,偶爾也會(huì)出現(xiàn)神經(jīng)纖維瘤, 這些腫瘤通常表現(xiàn)為梭形包塊,兩頭均可觸摸到增厚的神經(jīng)。

(二)輔助檢查。

1.影像學(xué)檢查:增強(qiáng) MRI 檢查是 NF2 的先進(jìn)檢查,懷疑 全身多部位病變時(shí)可行全身 MRI 檢查。MRI 可以發(fā)現(xiàn)直徑小 到 1~2 mm 的顱神經(jīng)根和脊神經(jīng)根腫瘤。前庭神經(jīng)鞘瘤表現(xiàn) 為實(shí)質(zhì)性結(jié)節(jié)性腫塊,邊界清楚,明顯強(qiáng)化。T1WI 呈等信 號(hào)或低信號(hào),T2WI 呈不均勻高信號(hào),增強(qiáng)掃描病變實(shí)質(zhì)部分 明顯不均勻強(qiáng)化,病灶若有囊變、壞死則無(wú)強(qiáng)化,通常不存 在鈣化。另外亦可見(jiàn)來(lái)源于其他顱神經(jīng)的神經(jīng)鞘瘤,賊常見(jiàn) 于三叉神經(jīng)。腦膜瘤常多發(fā),顱內(nèi)任何部位均可發(fā)生,在 MRI 上表現(xiàn)為脊髓、腦或視神經(jīng)周?chē)X膜上的明顯均勻強(qiáng)化區(qū)域, 可見(jiàn)腦膜尾征,腦膜瘤的生長(zhǎng)速度比前庭神經(jīng)鞘瘤更快。全 脊柱核磁共振在高達(dá) 90%的 NF2 患者中檢測(cè)到脊椎腫瘤,但 只有 30%的患者臨床上有脊椎腫瘤的癥狀。CT 對(duì)前庭神經(jīng)鞘 瘤的診斷起到補(bǔ)充作用,它能提供顱底,尤其是巖骨的解剖 信息,有利于術(shù)前評(píng)估。

2.眼科檢查:眼科檢查用于識(shí)別特征性病變,如晶狀體 混濁、視網(wǎng)膜錯(cuò)構(gòu)瘤或視網(wǎng)膜前膜病。

3.聽(tīng)力學(xué)檢查:主要包括純音測(cè)聽(tīng)、言語(yǔ)識(shí)別和腦干聽(tīng) 覺(jué)誘發(fā)電位。在 10~72 歲的 NF2 患者中,90%的患者存在純 音聽(tīng)閾異常。言語(yǔ)識(shí)別是功能性聽(tīng)力的衡量標(biāo)準(zhǔn)。腦干聽(tīng)覺(jué)誘發(fā)電位是一種更敏感的客觀聽(tīng)覺(jué)功能指標(biāo),在有耳部癥狀 的前庭神經(jīng)鞘瘤患者中均是異常的,常表現(xiàn)為潛伏期延長(zhǎng)。

4.皮膚病理活檢:在診斷不明確的情況下,任何皮膚病 變的活組織檢查或其他病理學(xué)相關(guān)檢查都可能是有幫助的。

5.基因檢測(cè):雖然 NF2 基因檢測(cè)不是診斷的必要條件, 但是 NF2 基因突變種類(lèi)可能會(huì)影響疾病的嚴(yán)重程度,基因型 與表型存在一定的相關(guān)性。對(duì)基因型-表型相關(guān)性的研究發(fā) 現(xiàn),一般來(lái)說(shuō),NF2 基因無(wú)義突變或移碼突變的 NF2 患者比 錯(cuò)義突變或大量缺失的 NF2 患者病情更嚴(yán)重。在死亡率的相 對(duì)風(fēng)險(xiǎn)中也存在基因型-表型效應(yīng),錯(cuò)義突變的患者比無(wú)義 突變或移碼突變的患者死亡風(fēng)險(xiǎn)更低。 
 

四、臨床分型 


臨床上將 NF2 主要分為兩型:(1) Gardner 型(輕型), 癥狀較輕,發(fā)病晚,雙側(cè)前庭神經(jīng)鞘瘤一般在成年時(shí)出現(xiàn)(平 均年齡 22~27 歲),通常是唯一的特征;(2) Wishart 型(重 型),臨床癥狀重,疾病進(jìn)展快,除前庭神經(jīng)鞘瘤外伴多發(fā) (且進(jìn)展迅速)中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤,其可能先于前庭神經(jīng)鞘 瘤出現(xiàn),此型皮膚和眼睛受累也更明顯。另外,還有一種類(lèi) 型被稱(chēng)為先天性 NF2,在出生前幾天至幾個(gè)月就能發(fā)現(xiàn)雙側(cè) 前庭神經(jīng)鞘瘤,這種類(lèi)型可以長(zhǎng)期穩(wěn)定無(wú)癥狀,直到突然進(jìn) 展,可伴發(fā)非典型部位(如面部、手和腳)的腫塊和其他中 樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤(如腦膜瘤、室管膜瘤)。 
 

五、鑒別診斷 


部分兒童 NF2 患者臨床表現(xiàn)不典型,賊初表現(xiàn)為皮膚或 脊髓神經(jīng)鞘瘤,容易與神經(jīng)鞘瘤病混淆;多發(fā)性腦膜瘤也易 與 NF2 相混淆,但此病不會(huì)出現(xiàn)神經(jīng)鞘瘤的相關(guān)臨床表現(xiàn); 另外,一些罕見(jiàn)部位的神經(jīng)纖維瘤常被誤診為 NF2,需術(shù)后 病理明確。 
 

六、治療 


直到現(xiàn)在,顯微外科切除術(shù)與立體定向放射一直是 2 型 神經(jīng)纖維瘤病相關(guān)腫瘤的主要治療策略,并繼續(xù)在大多數(shù)患 者治療過(guò)程中發(fā)揮重要作用。

(一)手術(shù)治療

手術(shù)治療一直是 NF2 患者的前庭神經(jīng)鞘瘤及其他中樞神 經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療方法,手術(shù)的目的在于保留功能和維 持生活質(zhì)量。由于 NF2 的神經(jīng)鞘瘤具有發(fā)展成多發(fā)性顱神經(jīng)、 脊神經(jīng)和周?chē)窠?jīng)腫瘤的特性,常常難以完整切除。目前關(guān) 于手術(shù)時(shí)機(jī)的選擇尚無(wú)定論,一些外科醫(yī)生主張前庭神經(jīng)鞘 瘤賊大直徑小于 2 cm 時(shí)應(yīng)盡早手術(shù),以賊大可能的保護(hù)聽(tīng) 力。另一部分主張延緩手術(shù)干預(yù)直到腫瘤壓迫侵犯導(dǎo)致有效 聽(tīng)力喪失,以盡量保護(hù)現(xiàn)有聽(tīng)力。

手術(shù)切除前庭神經(jīng)鞘瘤通常采用顱中窩、枕下后入路、 迷路入路及經(jīng)乙狀竇后入路。盡管經(jīng)乙狀竇后入路行腫瘤全 切除并不困難,但如果鄰近結(jié)構(gòu)(如面神經(jīng)、后組腦神經(jīng)) 受累,通常選擇腫瘤近全切除和次全切除,以減少并發(fā)癥(面 癱、吞咽困難、腦脊液漏等)的發(fā)生,以高效患兒的生命質(zhì)量。對(duì)于雙側(cè)前庭神經(jīng)鞘膜瘤,一般較大側(cè)的予以開(kāi)顱手術(shù) 切除,殘余腫瘤術(shù)后予以放射治療。其他治療方法包括內(nèi)耳 道減壓、腫瘤部分切除術(shù),以減輕腦干壓迫癥狀。這些治療 方法的目的是保留耳蝸神經(jīng),以備人工耳蝸植入,人工耳蝸 可以為大多數(shù)患者提供至少 8 年的穩(wěn)定可用聽(tīng)力。另外,高 達(dá) 30%~60%的脊椎腫瘤患者需要手術(shù)治療,手術(shù)的可行性因 腫瘤部位而定,髓外腫瘤更適宜手術(shù)治療。

前庭神經(jīng)鞘瘤切除術(shù)相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)包括聽(tīng)力損失和面神 經(jīng)損傷等,接受前庭神經(jīng)鞘瘤手術(shù)的患者中經(jīng)常出現(xiàn)醫(yī)源性 聽(tīng)力損失,通常需要通過(guò)使用人工耳蝸植入或聽(tīng)性腦干植入 來(lái)提高聽(tīng)力。

(二)立體定向放射治療

立體定向放射治療在前庭神經(jīng)鞘瘤的治療方面有著悠 久歷史,于 1969 年新穎在臨床上應(yīng)用。然而傳統(tǒng)的高輻射 劑量(>50 Gy)可導(dǎo)致較多的并發(fā)癥,促使醫(yī)學(xué)領(lǐng)域逐步 降低劑量(12~13 Gy)。該劑量保持了較高的腫瘤生長(zhǎng)控 制率和低水平的放射并發(fā)癥,可作為腫瘤切除的替代或補(bǔ)充, 以延緩部分 NF2 的腫瘤進(jìn)展。尤其適用于不適合手術(shù),或者 因?yàn)橄嚓P(guān)風(fēng)險(xiǎn)而拒絕或希望避免手術(shù)的患者。另外,立體定 向放射治療在一些其他腫瘤(如視神經(jīng)鞘腦膜瘤)中也起到 較好的控制作用。但目前缺乏長(zhǎng)期隨訪(fǎng)結(jié)果和全面的數(shù)據(jù)統(tǒng) 計(jì),且立體定向放射治療會(huì)增加后期手術(shù)切除難度,及繼發(fā) 性惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn),所以應(yīng)謹(jǐn)慎使用。

(三)生物靶向治療

NF2 基因產(chǎn)物可影響多條涉及細(xì)胞生長(zhǎng)的分子通路。這 意味著分子靶向治療可能在 NF2 相關(guān)腫瘤的治療中具有較大 潛在應(yīng)用價(jià)值。但仍缺乏充分的臨床實(shí)驗(yàn)證據(jù)支持。在 NF2 相關(guān)前庭神經(jīng)鞘瘤患者中,已有研究證實(shí)貝伐珠單抗可誘導(dǎo) 腫瘤消退和改善聽(tīng)力。相比之下,目前缺乏證據(jù)證明貝伐珠 單抗對(duì) NF2 相關(guān)腦脊膜瘤有效。目前,生物靶向治療療效及 安全性尚不能肯定,具體治療方案仍在研究中。
 

七、隨訪(fǎng) 


治療后的隨訪(fǎng)和保守治療患者需要 MRI 掃描、聽(tīng)力測(cè)試 和門(mén)診復(fù)診。對(duì)于未經(jīng)治療的腫瘤患者,建議每年一次的 MRI 隨訪(fǎng),為期 5 年,此后的隨訪(fǎng)間隔可以延長(zhǎng)。對(duì)于較大腫瘤, 建議間隔縮小至 6 個(gè)月以密切觀察腫瘤大小。雖然 5 年以后 腫瘤再增長(zhǎng)的幾率下降,仍建議以較大的間隔進(jìn)行影像學(xué)隨 訪(fǎng)。對(duì)于保守治療、放射治療和不有效切除的患者每年進(jìn)行 MRI 和聽(tīng)力測(cè)試隨訪(fǎng),隨訪(fǎng)時(shí)間為 5 年。在腫瘤大小穩(wěn)定的 情況下,間隔時(shí)間可以增加一倍。對(duì)于肉眼腫瘤全切除患者, 術(shù)后及術(shù)后 2、5、10 年 MRI 復(fù)查隨訪(fǎng)。

對(duì)于已知存在 NF2 突變的個(gè)體,隨訪(fǎng)應(yīng)包括:

①每年 1 次聽(tīng)力評(píng)估,包括腦干聽(tīng)力誘發(fā)反應(yīng);

②每年 1 次眼科評(píng)估;

③每年 1 次皮膚檢查;

④全腦全脊髓 MRI,10~12 歲開(kāi)始,20 歲以下者每 2 年 重復(fù) 1 次,20 歲以后每 3~5 年重復(fù) 1 次。如果發(fā)現(xiàn)腫瘤, 檢查頻率應(yīng)改為每年 1 次。 
 

八、轉(zhuǎn)診條件 


(一)適用對(duì)象

根據(jù)臨床表現(xiàn),初步診斷為 2 型神經(jīng)纖維瘤病患者。

(二)轉(zhuǎn)診標(biāo)準(zhǔn)

1.Ⅰ級(jí)轉(zhuǎn)診:臨床癥狀疑診為 2 型神經(jīng)纖維瘤病,如具 有以下條件之一,則建議由縣級(jí)醫(yī)院轉(zhuǎn)至上級(jí)醫(yī)院。

(1)醫(yī)院不具備進(jìn)行 B 超、MRI、CT 等影像檢查條件者;

(2)初步檢查高度懷疑此類(lèi)診斷,但醫(yī)院不具備基因檢 測(cè)、病理活檢條件者;

(3)醫(yī)院無(wú)兒童腫瘤治療經(jīng)驗(yàn)者。

2.Ⅱ級(jí)轉(zhuǎn)診:符合以下條件之一者建議轉(zhuǎn)診至具有兒童 腫瘤專(zhuān)科的省或有條件的地市級(jí)醫(yī)院。

(1)經(jīng)就診醫(yī)院完成眼科檢查、聽(tīng)力檢查、影像學(xué)檢 查等進(jìn)一步檢查仍無(wú)法明確診斷者;

(2)當(dāng)?shù)蒯t(yī)院無(wú)法完成腫瘤切除復(fù)雜手術(shù)者;

(3)出現(xiàn)腫瘤或治療相關(guān)嚴(yán)重并發(fā)癥,而當(dāng)?shù)蒯t(yī)院無(wú) 相關(guān)治療經(jīng)驗(yàn)者。

3.如具有以下條件之一,則建議由省、市級(jí)醫(yī)院轉(zhuǎn)診至 具有兒童腫瘤診療條件的當(dāng)?shù)蒯t(yī)院。

(1)已在省市級(jí)醫(yī)院明確診斷、及制定出治療方案患 者,但是,因無(wú)兒童患者手術(shù)或放療條件,不能實(shí)施后續(xù)治 療,可轉(zhuǎn)診至具有兒童腫瘤診療條件的當(dāng)?shù)蒯t(yī)院繼續(xù)完成后 續(xù)治療、評(píng)估、隨訪(fǎng);

(2)已在省市級(jí)醫(yī)院完成復(fù)雜腫瘤切除手術(shù)、放療、 嚴(yán)重并發(fā)癥得到控制,可轉(zhuǎn)診至具有兒童腫瘤診療條件的當(dāng) 地醫(yī)院繼續(xù)完成后續(xù)治療、評(píng)估、隨訪(fǎng)。

(三)不納入轉(zhuǎn)診標(biāo)準(zhǔn)

1.患兒符合轉(zhuǎn)診標(biāo)準(zhǔn),但已因腫瘤進(jìn)展、反復(fù)、腫瘤和 (或)治療相關(guān)并發(fā)癥等原因出現(xiàn)生命體征不穩(wěn)定,長(zhǎng)途轉(zhuǎn) 運(yùn)存在生命危險(xiǎn)者;

2.就診的醫(yī)院不具備影像檢查、基因檢測(cè)、病理診斷、 手術(shù)、放療等技術(shù)條件,但同級(jí)其它醫(yī)院可進(jìn)行者;

3.經(jīng)轉(zhuǎn)診雙方醫(yī)院評(píng)估,無(wú)法接受轉(zhuǎn)診患兒進(jìn)一步診療 者。
 

附:

表 1.NF2 的 Manchester 臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)


表 1 NF2 的 Manchester 臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)

  診斷需要的其他信息
A.雙側(cè)前庭神經(jīng)鞘瘤 無(wú)
B.家族史 單側(cè)前庭神經(jīng)鞘瘤或兩種 NF2 相關(guān)病 變:腦膜瘤、神經(jīng)鞘瘤、膠質(zhì)瘤、神 經(jīng)纖維瘤、白內(nèi)障
C.單側(cè)前庭神經(jīng)鞘瘤 兩種 NF2 相關(guān)病變:腦膜瘤、神經(jīng)鞘 瘤、膠質(zhì)瘤、神經(jīng)纖維瘤、白內(nèi)障
D.多發(fā)性腦膜瘤(兩個(gè)或兩個(gè) 以上) 單側(cè)前庭神經(jīng)鞘瘤或兩種 NF2 相關(guān)病 變:神經(jīng)鞘瘤、膠質(zhì)瘤、神經(jīng)纖維瘤、 白內(nèi)障

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