【佳學(xué)基因檢測(cè)】胰腺癌的致病基因解碼基因檢測(cè)臨床大數(shù)據(jù)分析

胰腺癌的遺傳學(xué)

與所有癌癥一樣，胰腺癌是一種由基因組 DNA 序列或結(jié)構(gòu)異常引起的基因組疾病。 導(dǎo)致腫瘤的遺傳變化可由家族易感性（種系突變）或獲得性變化（體細(xì)胞突變）引發(fā)，例如，由于胰腺的慢性炎癥而發(fā)生。 由于許多腫瘤位置難以接近、取樣困難以及患者的生存時(shí)間極短，這些腫瘤形成的確切分子基礎(chǔ)對(duì)于佳學(xué)基因等機(jī)構(gòu)仍然是一個(gè)需要持續(xù)努力的工作。根據(jù)《胰腺癌的致病基因鑒定大數(shù)據(jù)分析》 ，大約 10% 的病例具有胰腺癌家族傾向。 還有其他遺傳病理可能間接導(dǎo)致胰腺腫瘤的發(fā)展，包括遺傳性胰腺炎，在此期間，兒童期會(huì)反反復(fù)作急性炎癥。 還有其他幾種致癌基因，其中體細(xì)胞變化導(dǎo)致胰腺腫瘤的發(fā)展，包括基因 BRCA1、BRCA2、PALB2、TP53、CDKN2A、SMAD4、MLL3、TGFBR2、ARID1A 和 SF3B1 [18,19,20]。 還有基因融合，尤其是NTRK：胰腺癌的基因解碼基因分析認(rèn)為，多達(dá)6%的胰腺癌患者存在NTRK致病性融合。 目前，最有前途的胰腺癌靶向治療靶向以同源重組缺陷（HRD）為特征的腫瘤。 同源重組機(jī)制負(fù)責(zé)修復(fù) DNA 雙鏈斷裂。 這種損傷導(dǎo)致大量基因組重排和所謂的基因組不穩(wěn)定性。 基因解碼分析表明，從 24% 到多達(dá) 44% 的胰腺癌顯示 HRD。 HRD 最常見的原因是調(diào)節(jié)該 DNA 修復(fù)系統(tǒng)的基因失活突變，主要是 BRCA1 和 BRCA2，還有 PALB2、RAD51C 和其他幾十個(gè)包括在《腫瘤正確用藥基因檢測(cè)850》中。
 

胰腺癌基因組學(xué)分析

由于采用了測(cè)序技術(shù)（下一代測(cè)序；NGS）和計(jì)算生物學(xué)的先進(jìn)人工智能等技術(shù)，胰腺癌的基因解碼可以研究突變的多樣性，這些技術(shù)可以高效地檢測(cè)基因分子的各種可能的突變，不僅針對(duì)單個(gè)基因，而且在整個(gè)基因組范圍內(nèi)。 根據(jù)基因解碼的說法，最近的基因組研究，包括全外顯子組和全基因組測(cè)序，有助于更好地理解由于大規(guī)模結(jié)構(gòu)變異 (SV) 和廣泛的單核苷酸變異的組合而導(dǎo)致的復(fù)雜基因組變化 ( SNV）。 例如，SV 可以通過引起純合缺失或失活改變來影響腫瘤抑制因子，包括 SMAD4 和 CDKN2A。 胰腺導(dǎo)管腺癌亞型（穩(wěn)定、局部重排、分散或不穩(wěn)定）已根據(jù)相關(guān) SV 的特征來進(jìn)行新的分類和診斷，例如 SV 的計(jì)數(shù)、特定 SV 類型的優(yōu)勢(shì)以及 SV 在每位患者基因組中的分布。 此外，BRCA1、BRCA2、PALB2 和范可尼貧血 (FA) 通路中因結(jié)構(gòu)種系或體細(xì)胞突變而改變的其他基因與不穩(wěn)定亞型相關(guān)，而不穩(wěn)定亞型又是由無法修復(fù)雙鏈 DNA 斷裂引起的。 此外，胰腺癌的基因解碼基因檢測(cè)在 1080 名中國(guó)胰腺導(dǎo)管腺癌患者中檢測(cè)到多個(gè)基因的反復(fù)體細(xì)胞突變，包括 KRAS、TP53、CDKN2A、SMAD4、ARID1A 和 CDKN2B，大規(guī)模地展示了基因組特征。

已發(fā)現(xiàn)幾種 SNV 與胰腺癌有關(guān)。 一些最常見的突變是所謂的 BRCA1 和 BRCA2 突變（如表 1 所示）。 在表 1 中，顯示了 PALB2 基因中的多態(tài)性，它們也被發(fā)現(xiàn)是相關(guān)的。 同樣，CDKN2A、KRAS 和 PC 相關(guān)基因的突變總結(jié)在表 1 中，以及 GNAS、ATM、MLH1、MSH2、MSH6 和 PSM2 基因（發(fā)現(xiàn)直接或間接導(dǎo)致胰腺癌）的突變 . 還發(fā)現(xiàn)編碼 CPA1 和 CPB1 羧肽酶的基因突變是因果關(guān)系。

目前，胰腺癌治療中最大的問題之一是胰腺癌類型和患者之間存在相當(dāng)大的遺傳異質(zhì)性。 因此，許多僅針對(duì)部分癌癥中存在的選定突變或通路的通用療法通常無效。 因此，全基因組研究對(duì)于了解可變基因突變對(duì)胰腺癌的致癌、進(jìn)展和轉(zhuǎn)移的貢獻(xiàn)至關(guān)重要，以便通過為進(jìn)一步的臨床成就和藥物開發(fā)提供啟示來提供個(gè)性化的醫(yī)療方法。 不幸的是，胰腺癌的分子特征尚未成為臨床護(hù)理的標(biāo)準(zhǔn)，但人們正在努力利用最近基于 NGS 的臨床試驗(yàn)研究提供的多種見解。 根據(jù) Felsenstein 等人的說法，基因改變可用于開發(fā)用于早期檢測(cè)、疾病進(jìn)展和新型靶向治療的診斷標(biāo)記。 例如，現(xiàn)代篩查方法，如胰腺囊腫和十二指腸液的分析，以及循環(huán)腫瘤 DNA (ctDNA)，都結(jié)合了分子改變的檢測(cè)。 KRAS 或 GNAS 的突變存在于超過 96% 的產(chǎn)生粘蛋白的癌前腫瘤囊腫患者中，可以區(qū)分有害的前體病變和良性囊腫（例如，漿液性囊腺瘤）。 此外，改變的晚期驅(qū)動(dòng)基因如 TP53 和 SMAD4 是更正確的標(biāo)記，可以區(qū)分需要緊急臨床干預(yù)的囊腫和可以安全監(jiān)測(cè)的囊腫。 TP53 和 SMAD4 的突變是胰腺導(dǎo)管腺癌患者十二指腸液中的常見事件，可用于將其與對(duì)照患者區(qū)分開來。 這要?dú)w功于創(chuàng)新的數(shù)字 NGS 技術(shù)，甚至可以檢測(cè)低至 0.1–1% 突變流行率的低豐度突變。 根據(jù) Yu 等人的說法，TP53 和 SMAD4 基因的突變經(jīng)常在胰腺導(dǎo)管腺癌患者的十二指腸液中檢測(cè)到。 有趣的是，這些突變?cè)试S將胰腺導(dǎo)管腺癌患者與非可疑胰腺的對(duì)照患者區(qū)分開來。 依靠外周血樣本ctDNA測(cè)序的“液體活檢”是轉(zhuǎn)移性胰腺癌識(shí)別的有力技術(shù)，可用于早期識(shí)別浸潤(rùn)性癌癥并監(jiān)測(cè)已識(shí)別癌癥的患者。 它可能對(duì)預(yù)測(cè)癌癥反復(fù)特別有用，甚至在計(jì)算機(jī)斷層掃描之前，并且與轉(zhuǎn)移和切除患者的生存相關(guān)。

不可否認(rèn)的是，在過去幾年中，腫瘤學(xué)方法也因治療的日益?zhèn)€性化而發(fā)生了革命性的變化。 根據(jù)佳學(xué)基因檢測(cè)的說法，這種正確的腫瘤學(xué)方法之所以成為可能，要?dú)w功于 NGS，它可以進(jìn)行基因組分析。 佳學(xué)基因胰腺癌的臨床病案集在 68 名標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的胰十二指腸癌患者中發(fā)現(xiàn)了基因組改變。 這些突變的特征是基于 ESMO 分子靶點(diǎn)臨床可操作性量表 (ESCAT)，該量表對(duì)可能對(duì)正確藥物有反應(yīng)的癌癥患者進(jìn)行分類。 根據(jù) ESCAT，分別在 8、1、9 和 12 名患者 (44.1%) 中檢測(cè)到至少一個(gè) I、II、III 或 IV 級(jí)改變等級(jí)。 具有可操作性臨床證據(jù)（ESCAT I-III 級(jí)）的最常見改變影響 RAF (10.3%)、BRCA (5.9%) 或 FGFR 通路 (5.9%) 的基因。 在這項(xiàng)研究中獲得的結(jié)果使得能夠選擇接受分子靶向匹配治療的患者。 不方便的是，這種基因組分析方法只能在標(biāo)準(zhǔn)治療失敗時(shí)以及體能狀態(tài)良好的年輕患者中使用。

基因組研究的重要性不容小覷，胰腺基因組的全部特征可能對(duì)進(jìn)一步的臨床意義和藥物開發(fā)具有重要意義。 因此，不僅需要研究已知基因，還需要研究新的突變編碼區(qū)，以及非蛋白質(zhì)編碼基因組學(xué)位置，例如非編碼 RNA 和調(diào)節(jié)區(qū)，它們可能在致癌作用中具有功能意義。 位于功能重要的基因組結(jié)構(gòu)中的此類突變可能代表疾病早期階段的推定預(yù)測(cè)標(biāo)記，在癥狀出現(xiàn)之前對(duì)治療和存活率具有重要作用。

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