遺傳病、罕見病基因檢測(cè)導(dǎo)讀：魚鱗?。╥chthyosis）也被稱作魚鱗癬，中醫(yī)稱蛇皮癬，是皮膚科最常見的遺傳性基因病，對(duì)患者的皮膚美觀造成了很大的困擾，如何治療、后代如何不被遺傳是每一個(gè)魚鱗病患者都關(guān)注的問題?；蚪獯a專家從接觸的大量案例表明，魚鱗病的治療首先要從發(fā)病根源出發(fā)，找到致病基因?qū)ΠY治療，同時(shí)，致病基因的明確，也為后代的優(yōu)生優(yōu)育提供了遺傳咨詢依據(jù)。
 

2017年3月，佳學(xué)基因解碼研究中心接收到一例來自河北石家莊的魚鱗病患者血液樣本。

患者情況：患者張亮（化名）、男、32歲，委托佳學(xué)基因進(jìn)行魚鱗病致病基因鑒定。其母親告知該病在其家族中無(wú)家族史，但張亮剛出生不久雙腿就彌漫性發(fā)紅，在紅斑上還有大片棕褐色鱗屑，隨著年齡的增長(zhǎng)，這種現(xiàn)象開始變得嚴(yán)重起來，患處開始干裂發(fā)癢，尤其是每到秋冬季節(jié)，四肢的皮膚就開始干燥起皮甚至干裂，腿上的皮膚就跟蛇皮似的，能清晰看到上面一條一條縱橫交錯(cuò)的紋理。到醫(yī)院檢查后確診為魚鱗病，目前一直涂抹藥膏控制著。去年張亮結(jié)婚了，但是面對(duì)生育后代他非常擔(dān)心，不想再把這個(gè)病遺傳給后代。他說，因?yàn)榛剂诉@個(gè)病，整個(gè)童年都蒙上了一層陰影，夏天從不敢穿短褲，大學(xué)住校后，也沒有勇氣面對(duì)大家異樣的眼光，所以不想讓以后的孩子蒙受這樣的痛苦，希望能通過基因解碼技術(shù)幫助他生育一個(gè)健康的孩子。

基因解碼：佳學(xué)基因工作人員采集了患者及其父母、妻子的血液樣本進(jìn)行檢測(cè)分析，基因解碼結(jié)果顯示：張亮S*S基因發(fā)生點(diǎn)突變，該突變會(huì)導(dǎo)致性連鎖隱性魚鱗病。對(duì)其父母、妻子的驗(yàn)證結(jié)果為：父親和妻子不攜帶基因突變，母親攜帶該基因的雜合突變，即張亮的基因突變來自于母親。

基因解讀與遺傳咨詢：張亮的魚鱗病致病基因遺傳方式為X連鎖隱性遺傳，因該致病基因位于X染色體上，所以患病者大多為男性。其妻子未發(fā)現(xiàn)基因突變，因此如果他們?cè)杏袑毜脑拰⒉粫?huì)患病，而女寶頂多會(huì)攜帶致病基因而不會(huì)發(fā)病。知曉這個(gè)結(jié)果后，張亮非常欣慰，孕育后代終于沒有后顧之憂了，同時(shí)又可以根據(jù)致病基因的發(fā)病機(jī)理來幫助自己進(jìn)行個(gè)性化治療。
 

魚鱗?。╥chthyosis）也被稱作魚鱗癬，中醫(yī)稱蛇皮癬，是皮膚科最常見的一組遺傳性角化障礙性皮膚病。主要表現(xiàn)為皮膚干燥，伴有魚鱗狀脫屑。魚鱗病的絕大多數(shù)類型在出生時(shí)或者出生不久即可表現(xiàn)出臨床癥狀，立刻發(fā)病。尋常型魚鱗病發(fā)病稍微晚一些，可以到兩三歲再發(fā)病。而且，不同類型的魚鱗病發(fā)病率存在差異，常見的尋常型魚鱗病，在我國(guó)的發(fā)病率可能高達(dá)5%-10%左右。
 

魚鱗病系遺傳性疾病，根源在于基因的異常。佳學(xué)基因研究表明，不同類型的魚鱗病，致病基因所在的染色體和定位不同，遺傳方式也多樣，包括常染色體顯性遺傳、常染色體隱性遺傳和X-連鎖隱性遺傳等方式。

1.尋常型魚鱗病

為具有不全外顯率的常染色體顯性遺傳病。由F*G、A**12、L*R等基因突變所致患病。

2.性聯(lián)隱性魚鱗病

為X染色體連鎖隱性遺傳。類固醇硫酸酯酶基因（STS）缺失或突變，造成硫酸膽固醇積聚，角質(zhì)層細(xì)胞結(jié)合緊密不能正常脫落，形成鱗屑。

3.板層狀魚鱗病

系常染色體隱性遺傳。基因定位多個(gè)位點(diǎn)，包括2q33-35、19p12-q12、定位于14q11TGM1基因發(fā)生突變、缺失或插入，至細(xì)胞粘連和細(xì)胞被膜蛋白交聯(lián)缺陷。

4.表皮松解性角化過度魚鱗病

為常染色體顯性遺傳病。致病基因與角蛋白1（K1）和角蛋白10（K10）基因突變有關(guān)，導(dǎo)致角蛋白的合成或降解缺陷，影響基底層角質(zhì)形成細(xì)胞內(nèi)張力微絲的正常排列與功能，進(jìn)而造成角化異常及表皮松解。

5.先天性非大皰性魚鱗病樣紅皮病

為常染色體隱性遺傳，由多個(gè)基因如脂氧合酶12（R）（ALOX12B）基因、油脂氧化酶3（ALOXE3）基因的突變引起。

6.迂回性線狀魚鱗病

為常染色體隱性遺傳病，是由染色體5p32上的絲氨酸蛋白酶抑制劑Kazal5型（SPINK5）基因突變?cè)斐伞?/span>
 

佳學(xué)基因《人體基因序列變化與疾病表征數(shù)據(jù)庫(kù)》中將魚鱗病分為尋常型魚鱗病、性聯(lián)隱性魚鱗病、板層狀魚鱗病、表皮松解性角化過度魚鱗病等數(shù)十種類型。其中尋常型魚鱗病較為常見。

1、尋常型魚鱗?。?/span>該型主要表現(xiàn)在四肢伸側(cè)和軀干的干燥性褐色菱形或多角性鱗屑，上臂及大腿伸側(cè)常有明顯的毛囊角化性丘疹，掌趾受累。發(fā)病率很高，其角化性鱗屑是數(shù)層角質(zhì)細(xì)胞不脫落堆積所致。多于出生后數(shù)月出現(xiàn)，五歲左右最重，青春期后癥狀可能減輕但隨著年齡的增大和治療不當(dāng)病情加重。

2、性聯(lián)隱性魚鱗?。?/span>多于生后或嬰兒期發(fā)病，皮損鱗屑大而顯著，呈黃褐色或污黑色大片魚鱗狀，皮膚干燥粗糙，往往遍布全身，腋窩及肘窩等部位，一般不發(fā)生毛囊角化，掌趾處皮膚正常，皮損不隨年齡增長(zhǎng)而減輕，有時(shí)反而增重。

3、板層狀魚鱗?。?/span>常染色體隱性遺傳，生后全身即為一層廣泛的人棉膠狀的膜緊緊的包裹，多引起眼瞼及唇外翻。數(shù)日后該膜脫落，皮膚呈彌漫性潮紅，上有灰白色或灰褐色多角形或菱形大片鱗屑，中央固著，邊緣游離。往往對(duì)稱性發(fā)于全身，以肢體屈側(cè)，肘窩、腋窩和外陰等部較為明顯。掌趾過度角化，指甲及毛發(fā)過度生長(zhǎng)，病程經(jīng)過遲緩，可終生存在，至成年期紅皮癥可減輕，但鱗屑仍存在。

4、表皮松解性角化過度魚鱗病：該型又稱大皰性先天性魚鱗病樣紅皮病，為具有高畸變率的常染色體顯性遺傳病。較少見，生后或生后數(shù)月即發(fā)病，可有泛發(fā)性及局限性損害。泛發(fā)性者出生時(shí)全身即有鎧甲樣厚層鱗甲，生后即脫落，出現(xiàn)泛發(fā)性潮紅及鱗屑，剝除鱗屑呈現(xiàn)潤(rùn)面，紅斑可逐漸消失，可再發(fā)生較厚疣狀鱗屑，局面限性者僅在四肢屈側(cè)及皺壁部可有較厚的魚鱗狀角質(zhì)片。
 

魚鱗病是一種遺傳性基因病，對(duì)人體的健康和心理都會(huì)造成一定傷害。對(duì)于魚鱗病患者，除了及早到醫(yī)院就診外，更重要的是找到真正的致病原因，一方面可以幫助制定高效的治療方案，另一方面也可以幫助后代規(guī)避魚鱗病的發(fā)生。

“佳學(xué)基因魚鱗病致病基因鑒定”運(yùn)用佳學(xué)基因獨(dú)有的基因解碼技術(shù)，結(jié)合國(guó)際國(guó)內(nèi)數(shù)據(jù)庫(kù)，在高通量測(cè)序的基礎(chǔ)上，正確分析導(dǎo)致魚鱗病發(fā)生的上百種致病基因，實(shí)現(xiàn)對(duì)魚鱗病的正確診斷與分型：（1）對(duì)于未發(fā)病人群，提示個(gè)體魚鱗病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，幫助及早預(yù)防，調(diào)整心理和環(huán)境因素，有效避免魚鱗病的發(fā)生；（2）對(duì)于患病人群，找到魚鱗病發(fā)病的基因原因，選擇最有效、有針對(duì)性的治療藥物，正確治療；（3）對(duì)于有魚鱗病家族史的人群，找到致病基因，可以指導(dǎo)優(yōu)生優(yōu)育，終止魚鱗病致病基因在家族的延續(xù)，讓后代或者二胎不再患有魚鱗病。此外，正常夫妻也可能攜帶魚鱗病基因，在備孕前進(jìn)行魚鱗病基因解碼可以降低和規(guī)避后代患魚鱗病的風(fēng)險(xiǎn)。
 

通過基因解碼找到致病基因后，可根據(jù)致病基因情況采用不同的治療方案：

基因治療：佳學(xué)基因目前正在深入研究魚鱗病基因矯正療法，將在未來3-5年內(nèi)應(yīng)用于臨床，目前首先要做的是對(duì)魚鱗病的基因序列進(jìn)行鑒定，為基因編輯提供基因信息指引，實(shí)現(xiàn)對(duì)致病基因的矯正。

藥物治療：根據(jù)致病基因的不同，有的患者可以口服維生素A或維A酸類藥物，外用糖皮質(zhì)激素軟膏、維A酸軟膏或者中藥??；有的患者可應(yīng)用角質(zhì)松解軟膏，如6%水楊酸軟膏、40%～60%的丙二醇水溶液；有的患者可用0.1%的維甲酸霜?jiǎng)?，均可產(chǎn)生不同程度的療效。

飲食治療：平時(shí)多吃一些含維生素A豐富的食物，多食用蔬菜、水果，適當(dāng)吃一些動(dòng)物肝臟、胡蘿卜等富含維生素的食品。
 

哪些人群需要進(jìn)行魚鱗病致病基因鑒定？

1、  有魚鱗病相關(guān)臨床表型的患者；

2、  有魚鱗病相關(guān)臨床表型的疑似患者；

3、  有魚鱗病家族史的人群；

4、  生育過魚鱗病患兒的夫婦；

5、  想了解自身患魚鱗病風(fēng)險(xiǎn)的人群；

6、  魚鱗病高發(fā)地區(qū)人群。
 

[1]Nomura, T., Sandilands, A.,Akiyama, M., et al. Unique mutations in the filaggrin gene in Japanesepatients with ichthyosis vulgaris and atopic dermatitis. J. AllergyClin. Immun. 119: 434-440, 2007.

[2]Alperin, E. S., Shapiro, L.J. Characterization of point mutations with X-linked ichthyosis:effects on the structure and function of the steroid sulfatase protein. J.Biol. Chem. 272: 20756-20763, 1997.

[3]Oji, V., Hautier, J. M.,Ahvazi, B.,et al. Bathing suit ichthyosis is caused bytransglutaminase-1 deficiency: evidence for a temperature-sensitive phenotype. Hum.Molec. Genet. 15: 3083-3097, 2006. 
 

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