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【佳學(xué)基因檢測(cè)】遺傳性肺泡蛋白沉積癥基因解碼、基因檢測(cè)

一．肺泡蛋白沉積癥基因檢測(cè)總述

肺泡蛋白沉積癥基因檢測(cè)是對(duì)英文疾病名稱為pulmonary alveolar proteinosis，簡(jiǎn)稱為PAP的疾病進(jìn)行的各種不同的基因檢測(cè)的總稱。肺泡蛋白沉積癥又稱Rosen-Castle-man-Liebow綜合征。是一種以肺泡和細(xì)支氣管腔內(nèi)充滿嗜伊紅性細(xì)顆粒狀蛋白性物質(zhì)為特征的彌漫性肺部疾病。ICD編碼免疫系統(tǒng)罕見病呼吸道罕見?。焊鶕?jù)《人的基因序列變化與人體疾病表征》，該病的ICD編碼是J84.0。常被歸屬為免疫系統(tǒng)遺傳病、呼吸道遺傳病。1958年Rosen等新穎描述了PAP，其多見于中年患者，男性多于女性。本病臨床罕見，臨床表現(xiàn)無(wú)特異性，容易誤診。以肺泡和細(xì)支氣管腔內(nèi)充滿PAS染色陽(yáng)性，來(lái)自肺的富磷脂蛋白質(zhì)物質(zhì)為其特征。好發(fā)于青中年，男性發(fā)病約3倍于女性。病因未明，可能與免疫功能障礙（如胸腺萎縮、免疫缺損、淋巴細(xì)胞減少等）有關(guān)。粉塵尤以接觸矽塵的動(dòng)物可引起PAP，故認(rèn)為可能是對(duì)某些刺激物的非特異反應(yīng)，導(dǎo)致肺泡巨噬細(xì)胞分解，產(chǎn)生PAS陽(yáng)性蛋白質(zhì)。

二．什么樣的人應(yīng)當(dāng)做肺泡蛋白沉積癥基因檢測(cè)？

PAP臨床表現(xiàn)多種多樣，無(wú)特異性?；颊叽蠖嗥鸩‰[匿，最主要的臨床癥狀是漸進(jìn)性呼吸困難，其他伴隨癥狀有輕、中度咳嗽，通常干咳無(wú)痰，亦有咳不等量的白色泡沫樣黏痰；可還有乏力、體重減輕、低熱等癥狀。高熱往往是繼發(fā)感染或合并其他疾病所致。早期體格檢查往往無(wú)明顯的陽(yáng)性體征，一些病程較長(zhǎng)或是進(jìn)行性發(fā)展的病例可有杵狀指或紫紺，有的因肺內(nèi)繼發(fā)感染聞及明顯濕啰音。本疾病可自發(fā)緩解，也可因并發(fā)肺炎和呼吸衰竭而死亡。

發(fā)病多隱襲，典型癥狀為活動(dòng)后氣急，以后進(jìn)展至休息時(shí)亦感氣急，咳白色或黃色痰、乏力、消瘦。繼發(fā)感染時(shí)，有發(fā)熱、膿性痰。少數(shù)病例可無(wú)癥狀，僅X線有異常表現(xiàn)。呼吸功能障礙隨著病情發(fā)展而加重，呼吸困難伴紫紺亦趨嚴(yán)重。

胸部X線表現(xiàn)為從兩側(cè)肺門向外放散的彌散性邊緣模糊細(xì)小結(jié)節(jié)陰影，常融合成片狀，病灶之間有代償性氣腫或形成小透亮區(qū)。[1]

三．佳學(xué)基因肺泡蛋白沉積癥基因檢測(cè)大數(shù)據(jù)分析

本疾病可發(fā)生于各年齡段，從新生兒到80歲以上老人均可患病，但大多數(shù)見于20-50歲，平均年齡39歲，男性多于女性，男女之比約為2.65:1，世界各地發(fā)病沒(méi)有差異，據(jù)估計(jì)每年發(fā)病率在0.36-3.7/1000000。

四．肺泡蛋白沉積癥基因解碼可以指導(dǎo)基因檢測(cè)

PAP分為3種類型：先天性、原發(fā)性和繼發(fā)性。先天性PAP主要發(fā)生在嬰兒，為常染色體隱性遺傳，可能由編碼活性物質(zhì)或GM-CDF受體基因突變引起。原發(fā)性PAP約占90%，通常認(rèn)為與GM-CSF抗體有關(guān)，GM-CSF抗體阻斷了肺泡巨噬細(xì)胞的激活導(dǎo)致肺泡巨噬細(xì)胞清除表面活性物質(zhì)功能下降，而大多數(shù)患者的血清中可檢測(cè)到GM-CSF抗體；此外，原發(fā)性PAP還可能與吸煙有關(guān)。繼發(fā)性PAP約占10%，主要見于成年人，通常認(rèn)為與GM-CSF信號(hào)缺失、巨噬細(xì)胞數(shù)量以及功能異常有關(guān)。

五．肺泡蛋白沉積癥基因檢測(cè)揭示發(fā)病病因

肺泡表面活性物質(zhì)是由磷脂及其表面活性蛋白組成，其功能主要是降低肺泡表面張力。肺泡表面活性物質(zhì)主要由II型肺泡上皮細(xì)胞合成和分泌，并主要由肺泡巨噬細(xì)胞對(duì)其降解及再循環(huán)保持動(dòng)態(tài)平衡，合成、分泌過(guò)多或清除功能受損均可導(dǎo)致肺泡腔內(nèi)活性物質(zhì)沉積。目前研究認(rèn)為PAP可能由肺泡表面活性物質(zhì)代謝異?；蚍闻菥奘杉?xì)胞對(duì)它們的清除異常有關(guān)；也可能與粉塵或化學(xué)物質(zhì)吸入引起機(jī)體的特異性反應(yīng)或自身免疫機(jī)制障礙等有關(guān)。本病為對(duì)吸入的化學(xué)刺激物的非特異性過(guò)敏性反應(yīng)；有學(xué)者認(rèn)為與機(jī)體免疫缺陷有關(guān)；本癥又常伴有各種真菌及細(xì)菌感染；本癥偶可見家族性，提示與遺傳因素有關(guān)；有一小部分先天性PAP與肺泡表面活性物質(zhì)蛋白B缺乏有關(guān)。

六．肺泡蛋白沉積癥基因檢測(cè)與臨床診斷

根據(jù)病史、臨床表現(xiàn)和胸片及支氣管鏡作肺活檢及病理檢查可以確診。此外，BALF檢查結(jié)合病史和臨床表現(xiàn)、胸部X線，可對(duì)大多數(shù)PAP患者作出診斷。如表1所示。

表1 常用的實(shí)驗(yàn)室檢查方法

檢查方法	評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)
痰液檢查	PAS染色可見PAS陽(yáng)性蛋白質(zhì)顆粒，含有針葉狀結(jié)晶分層小體。但因小兒痰液常被吞入消化道而無(wú)法收集，且痰液受口腔分泌物污染，混雜脫屑細(xì)胞和其他蛋白質(zhì)，故診斷價(jià)值不大。
血液檢查	在無(wú)肝臟病變情況下，血清乳酸脫氫酶（LDH）常升高；恢復(fù)健康時(shí)，LDH即轉(zhuǎn)為正常。血常規(guī)檢查，常半數(shù)病例淋巴細(xì)胞減少，可見血清IgA降低。
X線檢查	典型X線胸片可見肺門周圍細(xì)小彌漫性羽毛狀浸潤(rùn)陰影，從肺門向肺邊緣擴(kuò)散，呈蝴蝶裝，略似肺水腫；或表現(xiàn)為軟狀低密度的結(jié)節(jié)狀陰影，呈蝶形分布。有時(shí)兩肺下葉顯示浸潤(rùn)性病變，或有些患者開始時(shí)呈結(jié)節(jié)狀密度增深影，從兩下葉浸潤(rùn)進(jìn)展為整個(gè)大葉實(shí)變。病灶之間有代償性肺氣腫或形成小透亮區(qū)。縱隔明顯增寬，X線酷像肺水腫，但無(wú)K—B線。
胸部CT檢查	尤其是高分辨CT對(duì)PAP有很大診斷價(jià)值。病變肺組織常呈毛玻璃樣改變，葉間葉內(nèi)胸膜增厚而不規(guī)則。
肺功能測(cè)定	顯示限制性通氣功能障礙，肺活量下降。呈彌散功能障礙。動(dòng)脈血?dú)夥治鎏崾狙躏柡投葴p低及慢性堿中毒。
支氣管肺泡灌洗液（BALF）檢查	典型的肺泡灌洗液呈乳狀或濃稠液淺黃液體。在光鏡下見炎癥細(xì)胞間有大量形態(tài)不規(guī)則、大小不等的嗜酸性顆粒狀脂蛋白樣物質(zhì)，PAS染色陽(yáng)性。

七．肺泡蛋白沉積癥基因檢測(cè)確診后的治療

由于部分患者的肺部可以自行緩解，因此對(duì)于癥狀輕微或無(wú)臨床癥狀的患者，可以不馬上進(jìn)行治療，適當(dāng)觀察一段時(shí)間，當(dāng)病人癥狀明顯加重或病人不能維持正?；顒?dòng)時(shí)，可以考慮進(jìn)行治療。試用蛋白溶解酶霧化吸入或間歇正壓呼吸器吸入。行支氣管肺灌洗術(shù)是迄今惟一被證明有效的治療方法。用每升含10g乙酰半胱氨酸和7500U肝素的生理鹽水行肺灌洗清除肺泡內(nèi)物質(zhì)，曾收到良效。單純的生理鹽水灌洗可獲同樣效果。支氣管肺泡灌洗通過(guò)BAIL，將沉積在肺泡的表面活性物質(zhì)排出，從而改善肺通氣和換氣功能，很多情況下僅能暫時(shí)緩解癥狀，需定期反復(fù)進(jìn)行。如表2所示。

表2 治療手段

治療方法	治療標(biāo)準(zhǔn)
藥物治療	對(duì)于癥狀輕微或生理功能損害較輕的患者，可以考慮使用溶解黏液的氣霧劑或口服碘化鉀治療，但效果均不高效。有人曾試用胰蛋白酶霧化吸入，雖然可使部分病人癥狀有所改善，但體外試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)胰蛋白酶并不能消化肺泡內(nèi)沉積物，加之胰蛋白酶霧化吸入療程長(zhǎng)，可引起支氣管痙攣、發(fā)熱、胸痛、支氣管炎等副作用，因而逐漸被臨床放棄。糖皮質(zhì)激素對(duì)病癥無(wú)治療作用，而且由于本病容易合并感染，糖皮質(zhì)激素的使用可能會(huì)促進(jìn)繼發(fā)感染，所以臨床上不提倡使用糖皮質(zhì)激素。
全肺灌洗	全肺灌洗是治療該病癥最為有效的方法。適應(yīng)癥：只要病人診斷明確，日?；顒?dòng)受到明顯限制，均可認(rèn)為具有全肺灌洗的指征：1診斷明確；2分流率＞10%；3呼吸困難等癥狀明顯；4顯著的運(yùn)動(dòng)后低氧血癥。全肺灌洗需在全身麻醉下進(jìn)行：病人麻醉后經(jīng)口插入雙腔氣管插管，在確定雙腔管的位置正確后，分別向支氣管內(nèi)套囊（一般位于左主支氣管內(nèi)）和氣管套囊充氣，以盡力做到雙側(cè)肺有效密閉，然后用100%的純氧給雙肺通氣至少20分鐘，以洗出肺泡內(nèi)的氮?dú)狻?o:p> 在進(jìn)行全肺灌洗過(guò)程中應(yīng)密切監(jiān)測(cè)病人的血壓、血氧飽和度及灌洗肺的液體平衡。一側(cè)肺灌洗之后，是否立即行對(duì)側(cè)肺灌洗，需取決于病人的當(dāng)時(shí)情況而定。如果病人情況不允許，可于2～3天后再行另一側(cè)肺灌洗。全肺灌洗的主要優(yōu)點(diǎn)是灌洗較為有效，患者可于灌洗后48小時(shí)內(nèi)癥狀和生理指標(biāo)得到改善，一次灌洗后可以很長(zhǎng)時(shí)間不再灌洗。其缺點(diǎn)是所需技術(shù)條件較高，具有一定的危險(xiǎn)性。全肺灌洗的主要并發(fā)癥是：①肺內(nèi)分流增加，影響氣體交換。②灌注的生理鹽水流入對(duì)側(cè)肺。③低血壓。④液氣胸。⑤支氣管痙攣。⑥肺不張。⑦肺炎等。
經(jīng)纖維支氣管鏡分段支氣管肺泡灌洗	具有安全、簡(jiǎn)便、易推廣使用、可反復(fù)進(jìn)行以及病人易接受等優(yōu)點(diǎn)。由于整個(gè)灌洗過(guò)程較長(zhǎng)，可給予患者鼻導(dǎo)管吸氧。灌洗后肺部常有少量細(xì)濕啰音，第2天?？勺詣?dòng)消失。必要時(shí)可適當(dāng)使用口服抗生素，以預(yù)防感染。經(jīng)纖維支氣管鏡分段支氣管肺泡灌洗與全肺灌洗相比，前者對(duì)肺泡蛋白沉積物的清除不及后者，因而常需反復(fù)多次灌洗。
GM-CSF代替療法	由于在粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）基因缺失的小鼠肺臟出現(xiàn)了與人類肺泡蛋白沉著癥類似的改變，所以有學(xué)者試用GM-CSF治療該病癥。到目前為止，國(guó)外使用GM-CSF共治療反應(yīng)良好，表現(xiàn)在呼吸困難癥狀明顯改善，動(dòng)脈血氧分壓上升，運(yùn)動(dòng)耐力增加。胸部X線檢查：雙肺浸潤(rùn)陰影明顯吸收，有病例反應(yīng)不好，考慮可能與GM-CSF/IL-3/IL-5受體β鏈缺陷或體內(nèi)存在抗GM-CSF抗體有關(guān)。故這種新療法的療效尚需要更多臨床證實(shí)。

八．肺泡蛋白沉積癥基因檢測(cè)確診后的預(yù)后

20%～25%的肺泡蛋白沉著癥患者可以自行緩解，大部分患者需要進(jìn)行治療。肺泡灌洗使肺泡蛋白沉著癥患者的預(yù)后有了明顯改善。有60%的患者經(jīng)灌洗治療后，病情可以改善或治好。有少數(shù)患者盡管反復(fù)灌洗，病情仍呈進(jìn)行性發(fā)展，最終可發(fā)展為肺間質(zhì)纖維化。影響肺泡蛋白沉著癥預(yù)后的另一重要因素是肺部繼發(fā)感染，由于肺泡蛋白沉著癥患者肺泡巨噬細(xì)胞功能障礙、肺泡表面活性物質(zhì)異常導(dǎo)致下呼吸道防御功能降低以及肺泡腔內(nèi)蛋白樣物質(zhì)沉積易于細(xì)菌生長(zhǎng)等因素共同存在，使得肺泡蛋白沉著癥患者發(fā)生肺部感染，尤其是機(jī)會(huì)感染的幾率大大增加，是導(dǎo)致死亡的重要因素。