【生殖中心基因檢測】通用性卵泡成熟刺激方案
生殖中心基因檢測導(dǎo)讀
最近,試管嬰兒和體外授精過程中所采用的受控卵巢刺激方案經(jīng)過了不斷的調(diào)整。這些調(diào)整可以可以簡化和優(yōu)化體外受精的結(jié)果。佳學(xué)基因,一家專為生殖中心提供精子、卵細(xì)胞遺傳信息分析及生殖障礙基因解碼評估機構(gòu),結(jié)合國際研究和臨床研究進(jìn)展,介紹了一種簡化的控制性卵巢過度刺激方案(COH),它結(jié)合了超短閃光GnRH激動劑/GnRH拮抗劑方案的優(yōu)點和個性化定制的排卵觸發(fā)方式和時機,以在改善IVF結(jié)果的同時消除嚴(yán)重的OHSS。
在有嚴(yán)重卵巢過度刺激綜合征(OHSS)風(fēng)險的患者中,GnRH激動劑(GnRHa)可觸發(fā)卵泡最終成熟。而對于獲得≥20個卵母細(xì)胞的患者,建議先凍存所有卵泡,然后采用冷凍-解凍-胚胎移植(ET)的策略;對于獲得少于20個卵母細(xì)胞的患者,在取卵后3天(ET日)重新評估患者是否有早期中度OHSS癥狀。如果沒有出現(xiàn)OHSS的早期癥狀,則移植一個胚胎,患者注射1500iu的HCG。在出現(xiàn)早期中度OHSS跡象的情況下,建議凍存所有卵泡。
對于沒有嚴(yán)重OHSS風(fēng)險的患者,建議在取卵前同時給予GnRHa和標(biāo)準(zhǔn)劑量的hCG(5000-10000單位)三種不同模式。標(biāo)準(zhǔn)hCG劑量與GnRHa(雙觸發(fā))同時使用,在正常反應(yīng)患者取卵前35-37小時,可改善卵母細(xì)胞/胚胎質(zhì)量和體外受精結(jié)果。GnRHa 40 h和在取卵前34 h標(biāo)準(zhǔn)hCG(雙觸發(fā))分別提供給盡管COH反應(yīng)正常但最終卵泡成熟異常的患者。與hCG單觸發(fā)相比,周期雙觸發(fā)可顯著提高收獲的卵母細(xì)胞的數(shù)量,卵母細(xì)胞數(shù)量占在給藥當(dāng)天直徑>10 mm和>14 mm的卵泡數(shù)量的比例更高,MII卵母細(xì)胞數(shù)量和每次取回卵母細(xì)胞中MII卵母細(xì)胞的比例更高,與之相應(yīng)的優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)量顯著增加。對反應(yīng)差的患者應(yīng)在取卵前34小時給予標(biāo)準(zhǔn)hCG劑量與GnRHa(雙觸發(fā))相結(jié)合,以克服黃體早熟現(xiàn)象,同時獲得高成熟卵母細(xì)胞。
佳學(xué)基因生殖技術(shù)介紹
控制性卵巢過度刺激(COH)被認(rèn)為是體外受精-胚胎移植(IVF-ET)成功的關(guān)鍵因素,因為它能夠獲得多個健康的可受精卵母細(xì)胞,因此,多個是與單胚胎移植相對而言的。COH通常包括聯(lián)合給藥促性腺激素和促性腺激素釋放激素(GnRH)類似物;兩種最常用的方案是長GnRH激動劑(GnRHa)抑制方案和多劑量GnRH拮抗劑(GnRHant)COH方案。與激動劑相比,使用GnRH-ant的優(yōu)勢主要包括降低嚴(yán)重卵巢過度刺激綜合征(OHSS)的發(fā)生率,但在比較妊娠率時,不同的生殖機構(gòu)所得到的機構(gòu)相互矛盾。此外,GnRHant周期的規(guī)劃仍然是一個挑戰(zhàn),使用聯(lián)合口服避孕藥(COCs),使反應(yīng)周期可預(yù)計并使周期同步化,會顯著降低妊娠率,刺激持續(xù)時間更長,促性腺激素消耗量更高。
近年來,臨床上出現(xiàn)了一些新的、更好用的改進(jìn)方案,其中超短的flare-GnRHa/GnRHant方案以及hCG和GnRHa聯(lián)合給藥的不同方式和時機對IVF結(jié)果的影響最為顯著。
超短GnRHa/GnRHant閃電刺激方案
超短flare GnRHa/GnRHant方案協(xié)議最近被引入COH方案中,它具有使用GnRHant的所有優(yōu)點,包括不會發(fā)生雌激素過低癥,治療時間短和促性腺激素使用量低。此外,它允許調(diào)整周期,并在各種困情況下獲得成功的效果,包括反應(yīng)不佳、胚胎質(zhì)量差或反復(fù)IVF失敗的患者。除此之外,該方案還為重度OHSS患者的卵泡成熟提供了保護(hù),保留了對OHSS高風(fēng)險患者采用GnRH取代hCG的方案,以促使卵泡的最終成熟。
在該方案中,在經(jīng)期2-5天開始使用COCs,連續(xù)7天。促性腺激素釋放激素(如曲普瑞林0.1毫克/天)在COCs停止后3天開始,兩天后開始促性腺激素(僅FSH制劑)。在不同的方案中(固定方案或者是靈活方案),開始使用GnRHant,并持續(xù)到觸發(fā)最終卵母細(xì)胞成熟之日。在開始使用GnRHant當(dāng)天,LH被添加到僅含有FSH的注射液中。
當(dāng)大多數(shù)的排卵前卵泡的直徑達(dá)到17毫米時,卵泡最終成熟過程被觸發(fā),對于大于14毫米的排卵前卵泡來說,最好E2水平與的比率低于100微克/毫升。所有患者應(yīng)在取卵后第二天開始接受黃體酮黃體支持。
最后卵泡成熟觸發(fā)
最近,臨床實踐中采用了不同的促排卵模式和時間安排,使用GnRHa、hCG,或兩者兼而有之,以救黃體期,改善可能發(fā)生嚴(yán)重OHSS的患者的生殖結(jié)果,或者提高一般IVF人群或卵泡最終成熟異?;颊叩穆涯讣?xì)胞/胚胎產(chǎn)量和質(zhì)量。
為了消除嚴(yán)重的早期OHSS以及建立無OHSS生殖中心的目標(biāo),在控制性超排卵中使用GnRHa觸發(fā)已成為一種常用的工具。在比較hCG和GnRHa觸發(fā)對IVF處理周期后不同卵泡成熟變量的影響時,研究發(fā)現(xiàn),獲得的卵母細(xì)胞數(shù)量、成熟卵母細(xì)胞百分比和優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)量要么是基本一樣,要么是顯示GnRHa觸發(fā)更優(yōu)。
這些優(yōu)點與GnRHa觸發(fā)后觀察到的周期中間FSH峰值出現(xiàn)有關(guān)。后者確保顆粒層上LH受體的充分補充,并合成透明質(zhì)酸基質(zhì),從而促進(jìn)積卵丘細(xì)胞的膨脹和分散,使卵母細(xì)胞卵丘細(xì)胞團(tuán)游離到竇液中。此外,在研究LH或hCG激活LH受體的下游效應(yīng)時,發(fā)現(xiàn)LH對AKT和細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)蛋白激酶(ERK1/2)磷酸化有較大影響,參與顆粒細(xì)胞增殖、分化和存活,而hCG則能產(chǎn)生較高的細(xì)胞內(nèi)cAMP,從而刺激類固醇生成(孕酮生成)。
根據(jù)上述解碼結(jié)果,GnRHa與hCG觸發(fā)劑結(jié)合,最終觸發(fā)卵泡成熟的方案被應(yīng)用到臨床實踐中,不同的給藥方式和時間安排應(yīng)針對不同的IVF患者進(jìn)行適當(dāng)?shù)恼{(diào)整。
通用方案不同階段的設(shè)計原理
避孕藥——超短閃電方案
超短GnRHa/GnRHant閃電刺激方案包括在月經(jīng)期的第2-5天開始使用COCs,至少持續(xù)至少7天。COCs預(yù)處理一方面可以產(chǎn)生更好的同步反應(yīng),使得周期可以預(yù)期,刺激持續(xù)時間顯著延長,促性腺激素消耗量增加,并可能導(dǎo)致妊娠率降低。在GnRH拮抗劑方案中,COCs預(yù)處理的有害影響與妊娠原成分對子宮內(nèi)膜的潛在負(fù)面影響或COCs誘導(dǎo)的低內(nèi)源性LH水平有關(guān),它們對卵母細(xì)胞的受精能力或子宮內(nèi)膜容受性產(chǎn)生有害影響。
關(guān)于COCs中的妊娠素成分的有害影響。最近,在卵母細(xì)胞供體中使用抗雄激素COCs(drospirenone,cyprotrone acetate)被證明與使用雄激素COCs的供體相比,顯著提高了卵母細(xì)胞的產(chǎn)量,并且與未經(jīng)COCs預(yù)處理的供體的卵母細(xì)胞產(chǎn)量相當(dāng)。在調(diào)整供者年齡和促排卵中使用的FSH總劑量后,差異也保持不變。
試管嬰兒反復(fù)失敗——什么時候使用?
對于試管嬰兒中人工授精失敗的患者,應(yīng)在COCs治療期間結(jié)合宮腔鏡檢查和子宮內(nèi)膜取樣,需要在超短短GnRH-ag/GnRH-ant方案的前期進(jìn)行,可以提高移植成功率和臨床妊娠率,從常規(guī)體外受精周期的25%提高到42%。
超短閃電GnRH激動劑刺激早期卵泡期內(nèi)源性FSH釋放,不會同時產(chǎn)生雄激素水平的有害升高或黃體挽救,這是收集卵泡募集。此外,OCPs預(yù)處理可以抑制GnRH激動劑使用前的FSH而不會減弱FSH信號,因此不會影響卵泡對GnRH激動劑閃光的反應(yīng)。此外,由于COC預(yù)處理會減弱LH信號,從而防止GnRH激動劑誘導(dǎo)的卵泡雄激素早期升高以及隨后血清孕酮水平升高的不利影響[17],所有接受GnRH激動劑flare方案的患者都應(yīng)接受COC治療。
COCs預(yù)處理COCs與微劑量flare方案相結(jié)合,這種方案已經(jīng)對反應(yīng)不佳的患者的使用已經(jīng)有近30年的歷史,與其他各種COH方案相比,COCs預(yù)處理COCs和微劑量flare方案改善循環(huán)的各種參數(shù),取消率降低。這可能是由于耀斑效應(yīng)克服了COCs對內(nèi)源性促性腺激素的抑制,以及上述對卵母細(xì)胞能力或子宮內(nèi)膜容受性的有害影響。
GnRH拮抗劑可以立即抑制LH,提高囊胚的質(zhì)量
用促性腺激素釋放激素(GnRH)激動劑觸發(fā)濾泡最終成熟,對于可能產(chǎn)生OHSS的高?;颊?,采用超短促性腺激素釋放激素(GnRH-ag/GnRH-ant)方案,可作為一種可行的選擇[8]。在超短GnRH-ag/GnRH ant-COH方案開始時,每天連續(xù)給藥3次GnRH-a激動劑,不會干擾GnRH激動劑在COH周期結(jié)束時觸發(fā)最終卵母細(xì)胞成熟的能力,也不會影響IVF結(jié)局。
這說明,在使用超短GnRH-ag/GnRH-ant 的COH的患者中,hCG、GnRHa或兩者都可能觸發(fā)卵泡最終成熟。
有發(fā)生嚴(yán)重OHSS風(fēng)險的患者,即血清E2水平迅速升高;E2峰值超過2500 pg/mL;和/或出現(xiàn)大量中等大小卵泡[20],如果提供了GnRHa,為卵泡最終成熟提供了觸發(fā)因素。對于獲得≥20個卵母細(xì)胞的患者,建議先凍存所有胚胎,然后再采用解凍-胚胎移植(ET)策略。
如果提取的卵母細(xì)胞少于20個,患者應(yīng)在OPU后第二天開始使用雌二醇和孕酮進(jìn)行強化黃體支持,在取卵后3天(ET日)再次評估早期中度OHSS的癥狀(子宮/卵巢周圍液體的出現(xiàn)反映腹水的超聲征象,和/或血藥濃度>40%的Hct水平)。強化黃體支持包括每天4mg戊酸E2,結(jié)合50 mg孕酮IM,400 mg微粉化孕酮陰道片分兩次服用,900毫克微粉化黃體酮軟凝膠陰道膠囊,或180毫克微粉化孕酮陰道凝膠分兩次使用。
如果沒有出現(xiàn)OHSS的早期癥狀,則移植一個胚胎,并指示患者注射1500 IU的HCG。通過推遲3天(GnRHa觸發(fā)后5天),黃體得到挽救,黃體中孕酮水平極高,合理的妊娠率,沒有患者出現(xiàn)嚴(yán)重的OHSS。此外,通過推遲hCG給藥,我們實際上為80%的先天性高危患者提供hCG,這些患者不應(yīng)發(fā)展為嚴(yán)重的早期OHSS,同時避免給“真正的”20-26%有發(fā)展嚴(yán)重早期OHSS風(fēng)險的患者服用hCG。
在出現(xiàn)早期中度OHSS跡象的情況下,建議采用凍結(jié)所有胚胎的政策。
無嚴(yán)重OHSS風(fēng)險的患者-建議在取卵前同時給予GnRHa和標(biāo)準(zhǔn)劑量的hCG(5000–10000單位)三種不同的方式,以改善卵母細(xì)胞和胚胎的數(shù)量和質(zhì)量,以及隨后的IVF周期結(jié)果。黃體支持僅包括黃體酮,其形式為200毫克微粉化孕酮陰道片分兩次使用,600毫克微粉化孕酮軟凝膠陰道膠囊分三次服用,或90毫克微粉化孕酮陰道凝膠每天一次。
與僅采用hCG觸發(fā)組相比,標(biāo)準(zhǔn)hCG劑量與GnRHa(雙觸發(fā))相結(jié)合,在正常應(yīng)答者患者取卵前35-37小時,可以獲得更多的卵母細(xì)胞,成熟卵母細(xì)胞和冷凍保存的胚胎數(shù)量,從而顯著增加植入,臨床妊娠率和活產(chǎn)率以及接受至少一個優(yōu)質(zhì)胚胎的患者數(shù)量,
GnRHa 40 h和標(biāo)準(zhǔn)hCG在OPU(雙觸發(fā))前34 h分別提供給兩組盡管COH反應(yīng)正常但最終卵泡成熟異常的患者,即在hCG給藥當(dāng)天,每個直徑為14 mm的優(yōu)勢卵泡的卵母細(xì)胞數(shù)量較低(<50%);和獲取的卵母細(xì)細(xì)胞中,那些成熟/中期II(MII)卵母細(xì)胞比例低的患者。在兩組中,與僅用hCG觸發(fā)相比,在雙觸發(fā)后,患者獲得的卵母細(xì)胞數(shù)量顯著增加,在hCG給藥當(dāng)天,取回的卵母細(xì)胞數(shù)占直徑>10 mm和>14 mm的卵泡數(shù)的比例更高,MII卵母細(xì)胞數(shù)和每次取回卵母細(xì)胞數(shù)的MII卵母細(xì)胞比例更高,,高質(zhì)量胚胎數(shù)量顯著增加。該方案基于這樣一個假設(shè),即通過延長排卵觸發(fā)與OPU和GnRHa觸發(fā)之間的時間,同時誘導(dǎo)FSH激增,“雙觸發(fā)”可以克服顆粒細(xì)胞功能、卵母細(xì)胞減數(shù)分裂成熟或卵丘擴張方面的任何現(xiàn)有損害。
對于反應(yīng)不良的患者,應(yīng)在取卵前34小時同時使用標(biāo)準(zhǔn)hCG劑量和GnRHa(雙觸發(fā))。在反應(yīng)不良者中,未被注意到的一個主要問題是觀察到黃體生成過早排卵的高患病率。這可以通過早期觸發(fā)最終卵泡成熟來克服,同時獲得接近15-16毫米的卵泡大小,并縮短觸發(fā)和OPU之間的持續(xù)時間。然而,由于縮短hCG啟動和獲取卵母細(xì)胞之間的時間間隔可能會降低成熟卵母細(xì)胞的百分比,在OPU前34小時給予雙觸發(fā)(hCG和GnRHa)可進(jìn)一步提高卵母細(xì)胞的取回數(shù)量,使卵泡數(shù)量大于10 mm,而用提高成熟卵母細(xì)胞的比例。
COCS | combined oral contraceptives |
COH | controlled ovarian hyperstimulation |
ET | embryo transfer |
GnRHa | GnRH agonist |
hCG | human chorionic gonadotropin |
IVF | in vitro fertilization |
OHSS | ovarian hyperstimulation syndrome |
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