【佳學(xué)基因檢測(cè)】S-腺苷高半胱氨酸水解酶缺乏癥基因檢測(cè)

遺傳病、罕見(jiàn)病基因檢測(cè)導(dǎo)讀：

SAH 水解酶缺乏癥是一種罕見(jiàn)的常染色體隱性遺傳病，由 AHCY 基因的致病變異引起。 SAH 水解酶缺乏癥患者具有廣泛的臨床特征，包括發(fā)育遲緩、智力障礙、肌張力減退和早逝。受影響的個(gè)體通常有明顯升高的甲硫氨酸、SAM 和 SAH。肌酸激酶 (CK) 和肝功能損害在 SAH 水解酶缺乏癥患者中也很常見(jiàn)。甲硫氨酸限制飲食，補(bǔ)充或不補(bǔ)充肌酸和磷脂酰膽堿，已用于數(shù)名患者。

為什么新生兒應(yīng)當(dāng)做S-腺苷高半胱氨酸水解酶缺乏癥基因檢測(cè)？

S-腺苷同型半胱氨酸 (SAH) 水解酶缺乏癥是由 AHCY 基因致病變異引起的甲硫氨酸代謝常染色體隱性遺傳病。迄今為止，通過(guò)基因檢測(cè)僅報(bào)告了 15 名患有這種疾病的患者，其中包括幾名接受飲食管理治療的患者。在S-腺苷高半胱氨酸水解酶缺乏癥基因檢測(cè)及其個(gè)性化治療研究中，佳學(xué)基因檢測(cè)報(bào)告了一例S-腺苷同型半胱氨酸 (SAH)水解酶缺乏癥的新病例，并進(jìn)行了綜合研究，重點(diǎn)關(guān)注生化特征和飲食管理的功效。與S-腺苷同型半胱氨酸 (SAH)水解酶缺乏相關(guān)的生化標(biāo)志物包括甲硫氨酸、肌酸激酶 (CK)、S-腺苷同型半胱氨酸 (SAH)和 S-腺苷甲硫氨酸 (SAM) 水平升高。然而，S-腺苷高半胱氨酸水解酶缺乏癥基因檢測(cè)大數(shù)據(jù)分析表明半數(shù)病例 (6/12) 在初始評(píng)估時(shí)蛋氨酸水平正常。相反，在初始評(píng)估時(shí)，所有報(bào)告患者的 SAM 和S-腺苷同型半胱氨酸均顯著升高（SAM：范圍 1.7× -53×，中位數(shù) 21.5×；SAH：范圍 4.9× -193.8×，中位數(shù) 98.1×）。 9 名患者接受甲硫氨酸限制飲食治療，這顯著降低了所有患者的 SAM 和 SAH，但水平并未恢復(fù)正常。 CK和肝功能沒(méi)有顯示飲食治療有明顯改善。大多數(shù)患者 (5/8) 通過(guò)飲食管理表現(xiàn)出臨床改善，例如肌肉力量增加；但所有患者繼續(xù)出現(xiàn)發(fā)育遲緩，其中有兩人死于心肺驟停。這項(xiàng)研究表明，甲硫氨酸不是 SAH 水解酶缺乏癥的高效診斷生化標(biāo)志物，在患有不明原因肌張力減退、肝功能障礙或 CK 升高的新生兒的檢查中應(yīng)考慮 SAM/SAH 水平。甲硫氨酸的飲食限制在一些受影響的患者中顯示出臨床益處，應(yīng)在 SAH 水解酶缺乏癥患者中進(jìn)行試驗(yàn)。 

甲硫氨酸是一種必需氨基酸，可作為 S-腺苷甲硫氨酸 (SAM) 的前體，SAM 是 DNA、RNA、蛋白質(zhì)、脂質(zhì)和其他生物底物甲基化的主要甲基供體。在甲基化反應(yīng)中提供甲基后，SAM 轉(zhuǎn)化為 S-腺苷高半胱氨酸 (SAH)。 SAH 水解酶是一種四聚體酶，可催化可逆反應(yīng)，以 NAD+ 作為輔助因子將 SAH 轉(zhuǎn)化為同型半胱氨酸和腺苷。然后同型半胱氨酸在鈷胺素依賴(lài)性過(guò)程中再甲基化為甲硫氨酸。 SAH 水解酶已被證明通過(guò)調(diào)節(jié)甲基化反應(yīng)在各種細(xì)胞功能中發(fā)揮作用，例如表觀遺傳穩(wěn)態(tài)、干細(xì)胞增殖、衰老和生物鐘。

佳學(xué)基因S-腺苷高半胱氨酸水解酶缺乏癥基因檢測(cè)

患者為男性，在 34 周時(shí)通過(guò)緊急剖腹產(chǎn)出生，原因是妊娠期分娩時(shí)間延長(zhǎng)并伴有羊水過(guò)多和絨毛膜下血腫。出生時(shí)體重 2.39 公斤（第 78 個(gè)百分位數(shù)）、身長(zhǎng) 45 厘米（第 66 個(gè)百分位數(shù)）和頭圍 33.5 厘米（第 97 個(gè)百分位數(shù)）。 Apgar 評(píng)分在 1 分鐘時(shí)為 6 分，在 5 分鐘時(shí)為 8 分。分娩時(shí)，注意到患者的頸索過(guò)緊、哭聲微弱、膚色暗淡、音調(diào)差，隨后由于呼吸暫停和飽和度下降而被插管。在 DOL1 收集的初始新生兒篩查 (NBS) 中，甲硫氨酸升高至 123 μmol/L，但并未引發(fā)高甲硫氨酸血癥的轉(zhuǎn)診，因?yàn)榛颊哒诮邮苋改c外營(yíng)養(yǎng)（TPN 截止值 <200 μmol/L）。然后在 DOL 13 進(jìn)行了無(wú) TPN 的重復(fù) NBS，結(jié)果正常（10 μmol/L，截止值 >6.3 至 <89 μmol/L，無(wú) TPN），他的 NBS 報(bào)告為陰性。發(fā)現(xiàn)患者有肝功能障礙和全身肌張力減退，CK 顯著升高 1555 U/L (<355)?；颊弑粦岩苫加?a href='http://m.vigrxplusreviewsreal.com/cp/chabiyin/' target='_blank'>先天性肌營(yíng)養(yǎng)不良癥，并在一個(gè)月大時(shí)被轉(zhuǎn)移到佳學(xué)基因合作醫(yī)院進(jìn)行進(jìn)一步檢查。由于呼吸衰竭和全身肌張力減退需要?dú)夤芮虚_(kāi)術(shù)和胃造口管放置，患者在新生兒 ICU 住院 3.5 個(gè)月。在 4 個(gè)月大時(shí)，全基因組測(cè)序基因檢測(cè)揭示了編碼 SAH 水解酶的 AHCY 基因中兩個(gè)意義不明的基因突變。這兩個(gè)變體，c.142G > A (p.Ala48Thr) 和 c.106C > T (p.Arg36Trp)，過(guò)去沒(méi)有報(bào)道過(guò)。鑒于他的臨床特征（神經(jīng)發(fā)育遲緩和肌張力減退）和生化特征（CK 顯著升高、轉(zhuǎn)氨酶升高和低白蛋白血癥）與 SAH 水解酶缺乏癥一致，這兩種新變異基因解碼確定為致病性。然后通過(guò)血漿蛋氨酸顯著升高 292 μmol/L（9-42 μmol/L）、SAM 顯著升高 5030 nM（33-95 nM）和 SAH 顯著升高 3290 nM（13-28 nM）進(jìn)一步證實(shí)診斷。 4個(gè)月大。同型半胱氨酸水平反復(fù)正常。蛋氨酸限制飲食、肌酸和磷脂酰膽堿補(bǔ)充劑在 4.8 個(gè)月大時(shí)開(kāi)始?；颊咄ㄟ^(guò)飲食管理表現(xiàn)出肌肉力量和發(fā)育的臨床改善。在開(kāi)始飲食治療后，他的生長(zhǎng)曲線從年齡的第 50 個(gè)百分位數(shù)改善到第 75 個(gè)百分位數(shù)（圖 1A 和 B）。蛋氨酸限制飲食顯著降低了蛋氨酸、SAM 和 SAH 的水平，但 CK 和肝轉(zhuǎn)氨酶仍然升高（圖 1C-H）。患者因反復(fù)感染多次住院后病情逐漸惡化，并在 11.8 個(gè)月大時(shí)死于心肺驟停。

S-腺苷高半胱氨酸水解酶缺乏癥的生化特征和飲食管理 

SAH 水解酶缺乏癥是甲硫氨酸循環(huán)中一種罕見(jiàn)的遺傳性代謝紊亂。 SAH 水解酶的致病性突變損害了 SAH 向同型半胱氨酸和腺苷的轉(zhuǎn)化，導(dǎo)致 SAH 的積累。已提出高細(xì)胞水平的 SAH 是 SAH 水解酶缺乏癥中的毒性代謝物，因?yàn)?SAH 已被證明可抑制許多催化重要甲基化依賴(lài)性過(guò)程的甲基轉(zhuǎn)移酶。臨床上，SAH 水解酶缺乏癥是一種疾病，其疾病嚴(yán)重程度范圍從嬰兒早期死亡到成年存活，癥狀相對(duì)較輕。無(wú)論疾病嚴(yán)重程度如何，大多數(shù) SAH 水解酶缺乏癥患者都表現(xiàn)出三個(gè)主要特征：肌張力減退、認(rèn)知障礙和肝功能障礙。盡管 SAH 已在分子水平上研究多年，但 SAH 在促成 SAH 水解酶缺乏癥表型中的作用在很大程度上是未知的，因?yàn)檫@種疾病很罕見(jiàn)且缺乏可行的動(dòng)物模型。 

在生物化學(xué)上，SAM 和 SAH 的顯著升高是 SAH 水解酶缺乏癥的標(biāo)志。然而，SAM 和 SAH 的水平通常不會(huì)在患有肌張力減退和肝功能障礙的新生兒中進(jìn)行檢測(cè)，因?yàn)?SAH 水解酶缺乏癥是一種極為罕見(jiàn)的情況，而且檢測(cè)的可用性通常有限。新生兒篩查理論上可以檢測(cè)高甲硫氨酸血癥引起的 SAH 水解酶缺乏癥。盡管 SAH 水解酶缺乏癥在美國(guó)的推薦統(tǒng)一篩查小組 (RUSP) 中未被列為疾病，但代謝轉(zhuǎn)診中心可能會(huì)在新生兒篩查中調(diào)查不明原因的高甲硫氨酸血癥的原因，包括 SAH 水解酶缺乏癥和甘氨酸 N-甲基轉(zhuǎn)移酶缺乏癥。然而，在美國(guó)進(jìn)行新生兒篩查的所有三個(gè)病例，包括我們的病例，在 NBS 中均未檢測(cè)出高甲硫氨酸血癥。低敏感性使甲硫氨酸成為用于新生兒篩查 SAH 水解酶缺乏癥的不切實(shí)際的標(biāo)記物。事實(shí)上，在初始評(píng)估時(shí)，甲硫氨酸水平僅在 50% (6/12) 的 SAH 水解酶缺乏癥患者中升高。蛋氨酸水平似乎在出生后數(shù)周至數(shù)月內(nèi)增加，但據(jù)報(bào)道一名患者在兩個(gè)月大時(shí)蛋氨酸水平正常。目前尚不清楚為什么在嬰兒早期許多 SAH 水解酶缺乏癥患者的甲硫氨酸水平?jīng)]有升高。一種可能的解釋是，升高的 SAM 水平被 GNMT 緩沖，GNMT 將甘氨酸轉(zhuǎn)化為肌氨酸并防止甲硫氨酸的快速積累。實(shí)際上已經(jīng)在 SAH 水解酶缺乏癥患者中報(bào)告了升高的肌氨酸水平 。鑒于甲硫氨酸不是新生兒期 SAH 水解酶缺乏癥的高效標(biāo)志物，診斷這種非常罕見(jiàn)的疾病需要對(duì)患有不明原因肝功能障礙和肌張力減退伴 CK 持續(xù)升高的新生兒保持高度警惕。需要 SAM、SAH 和/或分子檢測(cè)的水平來(lái)排除疑似病例中的 SAH 水解酶缺乏癥。也可以測(cè)定 SAH 水解酶的酶活性以在研究環(huán)境中確認(rèn)診斷。 

據(jù)報(bào)道，四名 SAH 水解酶缺乏癥患者的同型半胱氨酸輕度升高 。有趣的是，所有升高的同型半胱氨酸水平都是在患者至少 8 個(gè)月大時(shí)測(cè)量的。在 8 個(gè)月以下的患者中，所有報(bào)告的同型半胱氨酸水平都在正常范圍內(nèi)。有人提出，老年時(shí)輕度升高的同型半胱氨酸繼發(fā)于未經(jīng)治療的患者中非常高水平的甲硫氨酸。因此，同型半胱氨酸不能用作 SAH 水解酶缺乏癥的診斷標(biāo)志物。 

目前尚不清楚這種情況下肝功能障礙的病因。這些證據(jù)與低白蛋白血癥和凝血病引起的肝臟合成功能受損一致。雖然沒(méi)有報(bào)告這種疾病的肝硬化影像學(xué)跡象，但據(jù)報(bào)道有一個(gè)病例在 29 歲時(shí)發(fā)展為肝細(xì)胞癌，這表明可能是慢性炎癥過(guò)程。鑒于大多數(shù)患有這種疾病的患者都是在兒童時(shí)期報(bào)告的，因此可能需要對(duì)幸存的患者進(jìn)行長(zhǎng)期腫瘤監(jiān)測(cè)。

甲硫氨酸的飲食限制可有效降低血漿甲硫氨酸或使血漿甲硫氨酸正?；?，這就降低了 SAM 和 SAH 的水平，盡管它們?nèi)匀伙@著升高。盡管 CK 和肝功能障礙并未顯示蛋氨酸限制的改善，但超過(guò)一半的患者表現(xiàn)出肌肉力量和認(rèn)知功能的臨床改善。考慮到兩名接受飲食管理的患者在一歲前死亡，飲食管理是否足以改變病程或減緩疾病進(jìn)展仍然值得懷疑。然而，飲食管理應(yīng)該在 SAH 水解酶缺乏癥患者中進(jìn)行試驗(yàn)，因?yàn)槟壳皼](méi)有其他有效的治療方法。據(jù)報(bào)道，甲硫氨酸限制方案的范圍為 15 mg/kg/d 至 40 mg/kg/d。雖然根據(jù)世界衛(wèi)生組織的規(guī)定，嬰幼兒蛋氨酸的賊低安全攝入量為 15-20 mg/kg/d，但大多數(shù) SAH 水解酶缺乏癥患者的每日蛋氨酸攝入量為 20-40 mg/kg/d，這與有效地將蛋氨酸水平降低到低正常范圍。更嚴(yán)格的飲食方案可能會(huì)進(jìn)一步損害肝臟的合成功能，并且沒(méi)有顯示出額外的好處。有趣的是，一名患者在無(wú)效的飲食管理后接受了肝移植，并且在移植后 6 個(gè)月不僅在生化標(biāo)志物方面而且在臨床癥狀方面都顯示出一些有希望的改善 [12]。需要更長(zhǎng)時(shí)間的隨訪和更多的病例來(lái)評(píng)估肝移植對(duì) SAH 水解酶缺乏癥的益處。 

身高和體重的增長(zhǎng)曲線分別如圖A和B所示?？v向繪制血漿甲硫氨酸 (C)、CK (D)、SAM (E)、SAH (F)、ALT (G) 和白蛋白 (H) 的趨勢(shì)。參考范圍的上限和下限顯示在每個(gè)面板中。黑色箭頭表示飲食治療的開(kāi)始時(shí)間。

S-腺苷高半胱氨酸水解酶缺乏癥基因檢測(cè)關(guān)鍵詞：

CK，肌酸激酶,甲硫氨酸,甲基化，S-腺苷高半胱氨酸水解酶缺乏癥， SAH，S-腺苷同型半胱氨酸， SAM，S-腺苷甲硫氨酸。