【佳學(xué)基因檢測】肌張力障礙的臨床表現(xiàn)及其基因檢測

肌張力障礙的核心臨床特征包括受自主動(dòng)作的影響、溢出性肌張力障礙（與原發(fā)運(yùn)動(dòng)在解剖學(xué)上不同的無意識(shí)肌肉收縮）、鏡像肌張力障礙（由對(duì)側(cè)運(yùn)動(dòng)引起的單側(cè)異常姿勢）以及某些情況下的肌張力障礙性震顫（運(yùn)動(dòng)是振蕩性的，但不嚴(yán)格有節(jié)奏、不規(guī)律和有規(guī)律）。肌張力障礙和肌張力障礙性震顫也可能具有方向性，在某些位置的運(yùn)動(dòng)會(huì)惡化，而在其他位置的運(yùn)動(dòng)會(huì)改善（“零點(diǎn)”）。另一個(gè)核心特征是存在緩解動(dòng)作（感覺技巧或拮抗動(dòng)作），通常涉及簡單動(dòng)作但不對(duì)肌張力障礙運(yùn)動(dòng)進(jìn)行強(qiáng)力抵抗。肌張力障礙通常因焦慮、壓力或情緒亢奮而加劇，或發(fā)生在患者疲倦或疲勞時(shí)；肌張力障礙會(huì)隨著放松而減輕，通常在睡眠期間緩解。佳學(xué)基因檢測為大家介紹了一種臨床診斷肌張力障礙的有用方法（表 1）。

肌張力障礙的分類

2013 年肌張力障礙共識(shí)分類涉及兩個(gè)不同的軸線¹：

• 軸 I（臨床特征）涉及（1）發(fā)病年齡、（2）身體分布、（3）時(shí)間模式和（4）相關(guān)臨床特征^。1

• 軸 II（病因）涉及兩個(gè)互補(bǔ)的特征：（1）潛在的神經(jīng)系統(tǒng)病理（影像/診斷測試），以及（2）疾病是遺傳性、獲得性還是特發(fā)性^。1

常染色體顯性孤立性肌張力障礙

常染色體顯性孤立性肌張力障礙是最常見的遺傳性肌張力障礙。當(dāng)肌張力障礙在多代家族成員中出現(xiàn)時(shí)，應(yīng)懷疑存在常染色體顯性病因，尤其是當(dāng)這涉及早發(fā)性全身性肌張力障礙病例時(shí)。然而，由于新生突變或外顯率降低，情況可能并非總是如此。

DYT - TOR1A (DYT1) 是最常見的早發(fā)性全身性肌張力障礙，涉及TOR1A中的 GAG 框架內(nèi)缺失^，在阿什肯納茲猶太血統(tǒng)的個(gè)體中尤為普遍，外顯率較低 (30%)。^{30發(fā)病時(shí)常涉及局部腿部或隨后的手臂受累，然后迅速蔓延}，而 20% 可能保持局部性，通常涉及書寫痙攣。30 ^DBS非常有益^{。38、39}

DYT- THAP1 (DYT6) 是另一種常見的早發(fā)性孤立性肌張力障礙，其外顯率較低（48%）。²⁷發(fā)病主要在顱頸或手臂，偶爾累及口頜，并可能全身化，^40如病例10 – 2所示。DBS 是有益的^{。38、39}

DYT- GNAL肌張力障礙主要發(fā)生在成人中，表現(xiàn)為頸部肌張力障礙，并可能擴(kuò)散，導(dǎo)致節(jié)段性肌張力障礙。42 ^DYT- ANO3肌張力障礙也有頸部發(fā)病，常涉及頭部和肢體震顫，可能類似于特發(fā)性震顫^。43

常染色體隱性孤立性肌張力障礙

常染色體隱性遺傳性肌張力障礙比常染色體顯性遺傳性肌張力障礙少見得多，如果同一代中有多個(gè)受累個(gè)體，但其父母中沒有，或有父母近親關(guān)系，則應(yīng)懷疑該病。這種疾病以前被稱為“DYT2 肌張力障礙”，已在患有常染色體隱性遺傳性肌張力障礙的單個(gè)家族中發(fā)現(xiàn)了幾種基因，但并非所有基因都得到證實(shí)。HPCA 的復(fù)合雜合突變與兒童期發(fā)病^的緩慢全身性肌張力障礙有關(guān)，主要發(fā)生在顱頸和上肢區(qū)域。44 其他基因包括 VPS16 ^（兒童晚期發(fā)病的頸部肌張力障礙^，較晚全身化）^29和COL6A3的未知作用。45已報(bào)道THAP1 ^39、40和GNAL 有純合變異，⁴⁶表明這些變異也可能以隱性方式存在。

遺傳性混合性肌張力障礙

混合性肌張力障礙包括肌張力障礙和其他運(yùn)動(dòng)障礙，通常是帕金森病或肌陣攣。DYT- GCH1（DYT5a）是一種常染色體顯性（很少是常染色體隱性）遺傳病，通常是兒童期發(fā)病的多巴反應(yīng)性肌張力障礙。47^它通常以局限性足部肌張力障礙開始，慢慢向上蔓延，有時(shí)會(huì)全身性蔓延。47^可見 特征性的晝夜變化，晚上加重，與一天中多巴胺水平的變化有關(guān)。47 GCH1攜帶者可能會(huì)^在晚年患上帕金森病，類似于 PD。48^{患者對(duì)左旋多巴的反應(yīng)良好，盡管這可能因左旋多巴}引起的運(yùn)動(dòng)障礙而變得復(fù)雜。47,49

DYT/ PARK-PRKRA (DYT16) 涉及早發(fā)性肢體或頸部肌張力障礙，會(huì)發(fā)展為嚴(yán)重的全身性肌張力障礙（包括角弓反張、諷刺性肌張力障礙面容和喉部受累）以及經(jīng)常出現(xiàn)的輕度左旋多巴無反應(yīng)性帕金森病。50 ^DBS具有潛在益處^。51

X 連鎖肌張力障礙-帕金森病 (DYT/PARK- TAF1 ) 是由菲律賓血統(tǒng)男性的 X 染色體上TAF1內(nèi)含子³²中插入逆轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子引起的。52這會(huì)導(dǎo)致成人發(fā)病的運(yùn)動(dòng)障礙（發(fā)病于 30 至 50 歲），具有相當(dāng)明顯的表型譜，通常最初表現(xiàn)為肌張力障礙（主要是軸向或節(jié)段性頸部/下頜肌張力障礙），這種癥狀會(huì)蔓延，并可能出現(xiàn)晚發(fā)性帕金森病。31^一些X 連鎖肌張力障礙-帕金森病病例可能表現(xiàn)為與 PD 難以區(qū)分的純帕金森病，^31其他病例可能有特征性的膝關(guān)節(jié)彎曲肌張力障礙和帕金森病步態(tài)。14 ^DBS是有益^{的。38、39}

快速發(fā)作性肌張力障礙帕金森病 (DYT/PARK- ATP1A3 [DYT12]) 是一種罕見的常染色體顯性聯(lián)合肌張力障礙，在青少年或成年早期出現(xiàn)急性/亞急性肌張力障礙和明顯的延髓特征，并伴有發(fā)燒或身體或心理壓力等觸發(fā)事件。53^肌張力障礙具有喙尾梯度，可能與帕金森病有關(guān)，特別是涉及運(yùn)動(dòng)遲緩和姿勢不穩(wěn)定。另外兩種經(jīng)典表型包括 (1) 嬰兒期交替性偏癱或 (2) 小腦性共濟(jì)失調(diào)、反射消失、高弓足、視神經(jīng)萎縮和神經(jīng)性聽力損失 (CAPOS) 綜合征。還有無數(shù)更罕見的表型。⁵⁴兒童交替性偏癱是一種兒童早期發(fā)病的疾病，包括交替性偏癱或偏側(cè)肌張力障礙和癲癇發(fā)作，伴有進(jìn)行性運(yùn)動(dòng)和認(rèn)知障礙。53^避免觸發(fā)因素很重要，肌張力障礙發(fā)作可能對(duì)苯二氮卓類藥物、抗膽堿能藥物（例如苯海索、苯海拉明）或氟桂利嗪（目前尚未在美國獲批）有反應(yīng)。

最近發(fā)現(xiàn)的VAC14突變會(huì)導(dǎo)致兒童期 (1.5-13 歲) 發(fā)病的肌張力障礙帕金森病 (DYT- VAC14 )，并伴有紋狀體黑質(zhì)變性。55^一些病例在神經(jīng)影像學(xué)上顯示腦鐵積累，⁵⁶這表明這應(yīng)該被列為伴有腦鐵積累的神經(jīng)變性的一種形式。57^明顯的肌張力障礙和快速全身性通常伴有或不伴有帕金森病，年輕發(fā)病的病例進(jìn)展迅速，老年患者進(jìn)展較慢。55在作者所在中心的一個(gè)未發(fā)表的病例中也觀察到了嚴(yán)重的神經(jīng)精神癥狀。尚未報(bào)道包括左旋多巴在內(nèi)的有益的藥物治療^55 ；然而，一個(gè)接受 DBS 治療的病例的肌張力障礙得到了顯著改善^。56

KMT2B突變已成為兒童期常染色體顯性全身性肌張力障礙的常見病因，盡管這通常是由于發(fā)育遲緩、小頭畸形、身材矮小和舞蹈手足徐動(dòng)癥或肌陣攣等復(fù)雜特征引起的混合性肌張力障礙。58^{患者對(duì)DBS}反應(yīng)良好^。38、39

肌陣攣-肌張力障礙 (DYT- SGCE ) 是一種常染色體顯性遺傳病，通常在兒童期發(fā)病，主要累及頭部/手臂，伴有輕度肌張力障礙，主要涉及頸部肌張力障礙和書寫痙攣。59^{肌陣攣通常是酒精反應(yīng)，這可能導(dǎo)致酒精依賴，應(yīng)就此對(duì)患者進(jìn)行咨詢?；颊呓?jīng)常表現(xiàn)出}精神癥狀（焦慮、抑郁和強(qiáng)迫行為）^{。59、60}

陣發(fā)性肌張力障礙/運(yùn)動(dòng)障礙

陣發(fā)性肌張力障礙/運(yùn)動(dòng)障礙是一種罕見的疾病，涉及發(fā)作性運(yùn)動(dòng)過度，包括運(yùn)動(dòng)障礙或肌張力障礙運(yùn)動(dòng)。這些通常是兒童期或青春期出現(xiàn)的早發(fā)性疾病，很少在 18 歲以后發(fā)生。11^{陣發(fā)性}肌張力障礙/運(yùn)動(dòng)障礙的三種主要形式包括 (1) 陣發(fā)性運(yùn)動(dòng)誘發(fā)性肌張力障礙/運(yùn)動(dòng)障礙，(2) 陣發(fā)性非運(yùn)動(dòng)誘發(fā)性肌張力障礙/運(yùn)動(dòng)障礙，以及 (3) 陣發(fā)性運(yùn)動(dòng)/勞累誘發(fā)性肌張力障礙/運(yùn)動(dòng)障礙。存在臨床和遺傳重疊^。61

在陣發(fā)性肌張力障礙/運(yùn)動(dòng)障礙（通常是PRRT2突變）中，發(fā)作是由突然運(yùn)動(dòng)引發(fā)的，包括短暫（<1 分鐘）、自限性的肌張力障礙/舞蹈樣姿勢發(fā)作。62發(fā)作頻繁（每天多達(dá)數(shù)百次），可能與癲癇發(fā)作有關(guān)。62 ^TMEM151A突變最近被描述為陣發(fā)性運(yùn)動(dòng)誘發(fā)性肌張力障礙/運(yùn)動(dòng)障礙的另一個(gè)原因^{63并且根據(jù)有限的證據(jù)，可能更容易出現(xiàn)肌張力障礙表現(xiàn)的發(fā)作，盡管這些發(fā)作似乎對(duì)與其他形式的陣發(fā)性 運(yùn)動(dòng)}誘發(fā)性肌張力障礙/運(yùn)動(dòng)障礙相同的藥物有反應(yīng)^。64

在陣發(fā)性運(yùn)動(dòng)/勞累誘發(fā)的肌張力障礙/運(yùn)動(dòng)障礙（通常是由于SLC2A1突變導(dǎo)致的 1 型葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 [GLUT1] 缺乏所致）^{中，發(fā)作涉及長時(shí)間運(yùn)動(dòng)后的肌張力障礙姿勢/運(yùn)動(dòng)障礙，頻率范圍很廣（通常每周}幾次），一般持續(xù) 5 至 40 分鐘。11^最常見的現(xiàn)象是運(yùn)動(dòng)誘發(fā)的足部肌張力障礙（長時(shí)間行走后足內(nèi)翻）。2、11^誘因包括禁食、壓力和焦慮。11患者的血糖水平正常，但腰椎穿刺（所有疑似病例都應(yīng)進(jìn)行）顯示腦脊液葡萄糖降低（<60 mg/dL ^）。65

相比之下，陣發(fā)性非運(yùn)動(dòng)源性肌張力障礙/運(yùn)動(dòng)障礙（通常是PNKD [以前稱為MR-1 ] 突變）沒有觀察到與運(yùn)動(dòng)/勞累相關(guān)的觸發(fā)因素，并且發(fā)作是由特定身體狀況（勞累、疲勞、健康狀況不佳/發(fā)燒、月經(jīng)和心理壓力）或攝入含有甲基乙二醛的食物（例如酒精、咖啡、茶、巧克力）引起的。11發(fā)作通常持續(xù)¹分鐘到 2 小時(shí)，并發(fā)生進(jìn)展，早期的肌張力障礙表現(xiàn)變?yōu)槲璧笜颖憩F(xiàn)，面部受累導(dǎo)致言語異常^。11

肌張力障礙的診斷及相關(guān)檢查

治療的第一步需要準(zhǔn)確診斷。由于大多數(shù)肌張力障礙綜合征的影像學(xué)/實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果正常，因此診斷依賴于識(shí)別肌張力障礙的獨(dú)特臨床癥狀。如果懷疑是特發(fā)性（通常是晚發(fā)型）肌張力障礙，通常不需要進(jìn)一步診斷檢查。初步實(shí)驗(yàn)室檢查應(yīng)包括銅/銅藍(lán)蛋白/24 小時(shí)尿銅以排除威爾遜病。腦 MRI 神經(jīng)影像學(xué)用于評(píng)估成人型偏側(cè)肌張力障礙/全身性肌張力障礙、快速進(jìn)展性或混合性肌張力障礙或早發(fā)型病例的結(jié)構(gòu)性原因，并可指導(dǎo)進(jìn)一步檢查。2早發(fā)型^患者應(yīng)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室評(píng)估，特別是如果存在復(fù)雜特征。如果患者出現(xiàn)陣發(fā)性癥狀并擔(dān)心有癲癇發(fā)作，應(yīng)考慮進(jìn)行腦電圖檢查。除非擔(dān)心出現(xiàn)神經(jīng)肌肉性肌張力障礙模仿癥狀，否則很少需要進(jìn)行肌電圖檢查，盡管這可用于幫助識(shí)別肌張力障礙特征（表10-1 ）。其他有針對(duì)性的檢查包括腦脊液分析（通常是代謝/神經(jīng)遞質(zhì)紊亂）和疾病特異性檢測，包括基因檢測，針對(duì)有或沒有家族史的早發(fā)性、混合性或復(fù)雜表型，所有患者都應(yīng)接受遺傳咨詢。如果表型高度提示特定遺傳實(shí)體，則單基因檢測是合理的；然而，臨床異質(zhì)性常常需要使用肌張力障礙基因組，并考慮對(duì)混合表型和染色體微陣列進(jìn)行更廣泛的檢測，特別是在伴有發(fā)育遲緩的早發(fā)性肌張力障礙中。66^{如果盡管檢測結(jié)果為陰性，但仍存在遺傳病因的有力證據(jù)，那么下一步應(yīng)該是下一代外顯子組或（如果有）基因組測序（有或沒有線粒體 DNA測序}），盡管這些更難分析（例如與意義不明的變異有關(guān)），并且可能會(huì)導(dǎo)致意外的偶然^{發(fā)現(xiàn)。66、67}

肌張力障礙的發(fā)病機(jī)制導(dǎo)向治療

可采用針對(duì)發(fā)病機(jī)制的治療方法的疾病包括多巴反應(yīng)性肌張力障礙、威爾遜氏病、陣發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙和罕見的復(fù)雜代謝性肌張力障礙（表 10-7）。8、68威爾遜^氏病的底物減少包括口服青霉胺、曲恩汀和鋅療法，同時(shí)避免使用肝毒性藥物。其他特定的口服療法包括多巴反應(yīng)性肌張力障礙中的左旋多巴（^GCH1 、 TH 、 FTPS和SPR突變）或 5-羥色氨酸（FTPS / SPR突變），以及陣發(fā)性肌張力障礙中的卡馬西平/其他抗癲癇藥物。⁶⁸因此，除了檢測 Wilson 病外，所有年輕發(fā)病患者以及表現(xiàn)不典型的成年發(fā)病患者也應(yīng)進(jìn)行左旋多巴試驗(yàn)，因?yàn)槎喟头磻?yīng)性肌張力障礙的低劑量治療通?？梢燥@著緩解癥狀。47、49^{飲食干預(yù)對(duì)代謝紊亂}很重要，有助于避免或減輕潛在的不可逆的神經(jīng)損傷（表 10-4）。68^{避免觸發(fā)因素對(duì)陣發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙/肌張力障礙也很重要，減少}快速發(fā)作性肌張力障礙帕金森病或代謝性肌張力障礙患者發(fā)燒或過度的身體和情緒壓力也很重要。68^患者和臨床醫(yī)生都對(duì)遺傳性肌張力障礙的基因治療前景寄予厚望^。69

肌張力障礙的對(duì)癥治療

對(duì)癥治療的目的是緩解異常運(yùn)動(dòng)/姿勢、相關(guān)疼痛和不適、持續(xù)異常姿勢引起的攣縮或其他骨科并發(fā)癥以及醫(yī)學(xué)合并癥，包括神經(jīng)精神癥狀（圖^10-3）。治療應(yīng)個(gè)性化（表10-8 ）。70

鼓勵(lì)患者識(shí)別和嘗試感覺技巧/動(dòng)作很重要，因?yàn)檫@有時(shí)可以顯著改善肌張力障礙運(yùn)動(dòng)并補(bǔ)充其他治療。根據(jù)肌張力障礙亞型，物理治療、職業(yè)治療或言語治療的康復(fù)也很重要。70、71^{康復(fù)可以改善功能能力，通過有針對(duì)性的夾板和特定的鍛煉/拉伸防止持續(xù)/固定姿勢的}攣縮，促進(jìn)感覺運(yùn)動(dòng)再訓(xùn)練，更有效地利用感覺技巧。

局限性肌張力障礙的對(duì)癥治療始于肉毒桿菌毒素注射和針對(duì)性康復(fù)治療（取決于分布和局部癥狀），嚴(yán)重難治性病例可采用 DBS 治療。72^口服藥物，包括苯二氮卓類或抗膽堿能藥物，也可作為肉毒桿菌毒素注射的輔助治療。49^對(duì)于全身性肌張力障礙，一線治療應(yīng)為口服藥物；如果伴有令人困擾的局限性肌張力障礙，則需要注射肉毒桿菌毒素，而難治性病例則需要 DBS。然而，對(duì)于已知有獲益證據(jù)的病例，如 DYT- ^TOR1A和其他遺傳形式（表 10-3），應(yīng)實(shí)施^{早期DBS治療。38、39、51}

藥物性/遲發(fā)性肌張力障礙有單獨(dú)的治療方法，包括早期診斷和停用致病藥物、停用抗膽堿能藥物以及考慮使用特定的抗運(yùn)動(dòng)障礙藥物。這些藥物包括消耗多巴胺的囊泡單胺轉(zhuǎn)運(yùn)體 2 抑制劑纈氨酸苯那嗪、氘代丁苯那嗪和丁苯那嗪。73^肉毒桿菌毒素注射可用于治療遲發(fā)性局灶性肌張力障礙，唑吡坦可用于治療遲發(fā)性靜坐不能，金剛烷胺可用于治療輕微癥狀。DBS 可能對(duì)某些難治性病例有益^。73

肌張力障礙的化學(xué)去神經(jīng)治療

肉毒桿菌毒素是一種由肉毒梭菌產(chǎn)生的強(qiáng)效生物毒素，具有七種主要血清型（AG） ，它的出現(xiàn)徹底改變了局灶性肌張力障礙的治療方法。74^這會(huì)導(dǎo)致注射肌肉局部輕癱，但也可能導(dǎo)致感覺反饋改變。所有形式的局灶性肌張力障礙都需要常規(guī)注射，包括咀嚼肌、舌頭和聲帶。主要血清型是 A 型（onabotulinumtoxinA、abobotulinumtoxinA 和 incobotulinumtoxinA）和 B 型（rimabotulinumtoxinB）。74不同劑型之間的單位和劑量通常不能互換，轉(zhuǎn)換至另一種劑型時(shí)必須小心謹(jǐn)慎，并使用適當(dāng)?shù)膭┝坑?jì)算。肉毒桿菌^毒素對(duì)頸部肌張力障礙的效果通常持續(xù) 12 至 24 周（平均持續(xù)時(shí)間為 15.5 周）。⁷⁵因此，患者通常每 12 周注射一次，盡管許多患者的療效持續(xù)時(shí)間較短。74選擇合適的肌肉很重要，因?yàn)樽⑸涞酵獠考∪饪赡軙?huì)導(dǎo)致治療反應(yīng)不足或癥狀加劇。劑量也很重要^，低劑量的益處不足，高劑量會(huì)導(dǎo)致過度虛弱并擴(kuò)散到相鄰的非目標(biāo)肌肉，導(dǎo)致功能障礙。肌電圖和超聲引導(dǎo)提高了肌肉定位的準(zhǔn)確性，并且被廣泛使用。盡管療效通常持續(xù)，但患者可能會(huì)因?yàn)榀熜Р蛔?、不良反?yīng)、不便和經(jīng)濟(jì)考慮而停止治療。76長效肉毒桿菌毒素制劑顯示出潛在的前景，例如 daxibotulinumtoxinA，目前正在進(jìn)行肌張力障礙的臨床試驗(yàn)，并已發(fā)表^用于美容皮膚科適應(yīng)癥的數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)顯示中位持續(xù)時(shí)間為 24 周。⁷⁷患者很少會(huì)產(chǎn)生中和抗體，從而導(dǎo)致療效大大降低，可通過“額肌測試”進(jìn)行評(píng)估，即在前額肌的一側(cè)注射，如果單側(cè)眉毛抬高幅度降低則表明療效保留^。74

肌張力障礙的口服藥物治療

口服藥物通常用于全身性肌張力障礙或更嚴(yán)重的疾病。某些藥物，尤其是抗膽堿能藥物，在年輕患者中更常被試用，因?yàn)樗鼈兊哪褪苄员仍诶夏昊颊咧懈谩?/font>圖10-4表示口服藥物的主要靶點(diǎn)神經(jīng)遞質(zhì)^。72