【佳學基因檢測】視網(wǎng)膜變性基因檢測如何幫助找到治療靶點？

為什么要重視網(wǎng)膜色素變性基因檢測？

視網(wǎng)膜色素變性（RP，遺傳編碼MIM 268000），作為一種遺傳性視網(wǎng)膜疾病（IRD），其核心特征在于視桿細胞與錐體細胞的漸進性退化，這一過程不僅引發(fā)夜盲癥狀，還不可避免地導向視力全面喪失，是成人群體中雙眼不可逆盲癥的關(guān)鍵誘因之一。在全球范圍內(nèi)，RP占據(jù)了IRD病例的顯著比例，其發(fā)病率大致為每3000人中有一例，但具體數(shù)字依據(jù)不同人口統(tǒng)計有所波動，從每9000人中一例到每750人中一例不等。值得注意的是，由于X連鎖遺傳模式在男性中更為顯著，男性群體的患病率略高于女性。特別是在中國，研究數(shù)據(jù)指出城市區(qū)域患病率約為每930人中一例，而農(nóng)村地區(qū)則上升至每372人中一例，尤其是在30歲以上的農(nóng)村人口中，發(fā)病率高達每750人中一例，凸顯了其作為最常見IRD形式的高發(fā)性。

RP的典型臨床表現(xiàn)包括視網(wǎng)膜上的色素異常沉積，形成特征性的骨刺狀圖案，伴隨血管萎縮及視盤呈現(xiàn)蠟樣蒼白，這三者合稱為視網(wǎng)膜色素變性的經(jīng)典三聯(lián)征。這些征象的顯現(xiàn)年齡、惡化速度及嚴重程度在患者間展現(xiàn)出顯著的個體差異，體現(xiàn)了疾病的臨床多樣性。根據(jù)發(fā)病早晚，RP可分為早發(fā)型（癥狀于兩歲前顯現(xiàn)，預示快速進展）與晚發(fā)型（中年或之后出現(xiàn)早期癥狀，進展相對緩慢）。疾病的嚴重程度往往與其遺傳模式緊密相關(guān)，其中常染色體顯性遺傳型相對較輕，而X連鎖遺傳型則最為嚴重。RP主要影響視網(wǎng)膜功能，涵蓋視野范圍、暗適應能力、視力清晰度、色覺感知及視桿細胞的電生理活動。此外，近視、散光、白內(nèi)障及隨年齡增長可能加劇的囊性黃斑水腫，是RP患者常見的繼發(fā)性眼部問題。

臨床進程上，RP可劃分為早期、中期至晚期三個階段，各階段癥狀逐漸加劇。早期以夜盲為主要表現(xiàn)，但因初期對生活影響不大，患者往往延遲就醫(yī)至癥狀顯著的中晚期。中期時，夜盲加劇，伴隨III型色盲（黃藍色盲）及光敏感癥狀，視網(wǎng)膜色素上皮釋放的色素在中周邊區(qū)域形成骨刺狀沉積，視盤蠟樣蒼白開始顯現(xiàn)。進入晚期，患者視力嚴重受限，僅余隧道視野，錐體細胞退化導致視力全面喪失，眼底檢查可見色素在整個視網(wǎng)膜包括黃斑區(qū)的廣泛沉積。

RP作為一組遺傳性疾病，其遺傳模式復雜多樣，包括常染色體顯性（AD，約占15%–25%）、常染色體隱性（AR，5%–20%）、X連鎖（XL，5%–15%）、單純性或散發(fā)性（40%–50%），以及極為罕見的雙基因和線粒體遺傳方式。大多數(shù)遺傳變異聚焦于視桿細胞，少數(shù)影響視網(wǎng)膜色素上皮，通過多種機制如細胞凋亡、光毒性損傷、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激等導致視桿細胞死亡，進而引發(fā)連鎖反應，影響錐體細胞及視網(wǎng)膜色素上皮的健康。

鑒于RP在臨床、遺傳及形態(tài)學上的高度異質(zhì)性，其復雜程度堪比“眼科領域的不明原因發(fā)熱”。然而，通過佳學基因等先進檢測技術(shù)的基因解碼，我們能夠深入解析疾病背后的基因變異信息，為RP的基因診斷與遺傳咨詢提供精準指導。

表1：基因解碼從結(jié)構(gòu)與功能的角度列出參與RP發(fā)生的致病基因

大多數(shù)遺傳變異已被證實會導致 RP，并且大多數(shù)遺傳變異僅限于感光細胞；其中最少見的是發(fā)生在 RPE 細胞中的變異。各種遺傳模式及其相關(guān)基因如下所述。其中一些基因表現(xiàn)出不止一種遺傳模式。這些基因根據(jù)其對一種模式的偏好（最有可能遵循）進行描述。

表２：與非綜合征性視網(wǎng)膜色表變性致病基因及其遺傳方式相關(guān)的基因

常染色體顯性RP

常染色體顯性RP（ADRP）約占所有RP患者的30%–40%，其中38%包括擾亂剪接模式的基因缺陷。未受控制的剪接可能導致各種人類疾病，但其中大部分與ADRP相關(guān)（原因未知）。已確認超過20個不同基因?qū)е翧DRP，其中只有一些覆蓋了相關(guān)百分比的患者。

引起疾病的基因可分為兩類：最常見的基因和罕見基因，具體如下。

最常見的基因

視紫紅質(zhì)基因（Rhodopsin gene）

視紫紅質(zhì)（RHO），又稱RP4，是首個被確認導致RP的基因。該基因跨越5.5 kb的DNA，由五個外顯子組成。它編碼一個含有348個氨基酸的蛋白質(zhì)，稱為視紫紅質(zhì)，占視桿外段（ROS）盤的蛋白質(zhì)含量的90%以上，提供暗適應（低光視覺）。它是最研究的G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）。視紫紅質(zhì)的特征三維結(jié)構(gòu)由七個跨膜螺旋（TM）組成，具有胞外N-末端和胞內(nèi)C-末端。

RHO變異已知覆蓋了所有ADRP病例的26.5%。在所有RP患者中，有10%的病例由于該RHO基因的遺傳變異而引起。全球RP患者中的熱點位點包括氨基酸位置135、190和347?；虻陌麅?nèi)區(qū)域中的變異與癥狀的嚴重形式相關(guān)。RHO基因的變異pro347leu導致最嚴重的RP形式。視紫紅質(zhì)基因的病理變異可根據(jù)其細胞和生化特征分為七個不同類別。然而，所有這些變異最終導致視桿細胞的死亡，從而引發(fā)RP。許多變異尚未進行詳細研究并且未分類。

在中國、日本、法國、意大利、比利時、西班牙和伊朗ADRP患者中，視紫紅質(zhì)基因的變異比例分別為8.9%–16.7%、11.5%、18.3%、16%、14%、8%–21%和23.8%。

前mRNA加工因子31基因（Pre-mRNA processing factor 31 gene）

前mRNA加工因子（PRPF31）基因位于第19號染色體上，跨越16.3 kb。該基因的遺傳變異與RP的關(guān)聯(lián)于2001年首次發(fā)現(xiàn)。它編碼6種不同的蛋白編碼轉(zhuǎn)錄本，其中最常表達的轉(zhuǎn)錄本由14個外顯子組成，13個編碼，1個非編碼。這是最大的轉(zhuǎn)錄本，產(chǎn)生一個由499個氨基酸組成、分子量為55 kDa的蛋白質(zhì)。PRPF31的功能結(jié)構(gòu)域包括Nop結(jié)構(gòu)域、柔性環(huán)、螺旋卷曲域和頂端。Nop結(jié)構(gòu)域具有U4結(jié)合的特異性，柔性環(huán)保護RNA免受自由基攻擊。

對于ADRP來說，最常見的剪接因子基因是PRPF31。剪接因子對視網(wǎng)膜發(fā)育和維持視覺功能至關(guān)重要。這些因子已被證明在所有類型的細胞中控制剪接過程，但編碼這些因子的基因中引起疾病的變異僅限于視網(wǎng)膜。PRPF31在視網(wǎng)膜中的高表達說明視網(wǎng)膜對剪接的重度依賴。作為U4 snRNP的一部分，PRPF31對于U4/U6.U5三聚體snRNP的組裝及其穩(wěn)定性至關(guān)重要。遺傳變異導致復合物（U4/U6.U5三聚體snRNP）的不穩(wěn)定化，最終導致細胞凋亡。

在PRPF31中已經(jīng)鑒定出了大量的遺傳變異（>100個），涵蓋了ADRP病例的5%–10%。最常見的變異與外顯子6–10相關(guān)。這些變異的疾病機制是單倍體不足，這也是導致疾病表型不完全穿透的最顯著特征。觀察到PRPF31蛋白的減少影響了包括RHO、ROM1、FSCN2和GNAT1在內(nèi)的基因的剪接選擇?；颊弑憩F(xiàn)出在30歲之前完全失明。

周圍蛋白2基因（PRPH2）

周圍蛋白2基因，亦被稱作視網(wǎng)膜變性緩慢（RDS）基因，位于染色體6的p21.1區(qū)域。該基因由三個外顯子構(gòu)成，跨越了26,395個堿基對的DNA序列。其名稱“視網(wǎng)膜變性緩慢”源于最初在大鼠中觀察到的視網(wǎng)膜變性現(xiàn)象，這一現(xiàn)象由PRPH2基因的異常所導致。1991年，通過基因解碼技術(shù)，在常染色體顯性視網(wǎng)膜色素變性（ADRP）的發(fā)病機制中發(fā)現(xiàn)了PRPH2基因的變異，從而確立了它是ADRP的常見致病原因之一。據(jù)統(tǒng)計，約有5%至9%的ADRP患者存在PRPH2基因的缺陷。

當PRPH2基因與ROM1基因同時發(fā)生變異時，還可能引發(fā)雙基因視網(wǎng)膜色素變性（RP）。人類PRPH2/RDS基因編碼一種分子量為39千道爾頓（kDa）的糖蛋白，即周圍蛋白-2或視網(wǎng)膜變性慢蛋白。這種糖蛋白由346個氨基酸組成，主要存在于視桿細胞和視錐細胞這兩種感光細胞的外節(jié)中。它通過與視桿外節(jié)膜蛋白（ROM1）形成復合物，對視盤的結(jié)構(gòu)和功能進行調(diào)控。研究表明，60%至80%的野生型周圍蛋白-2是維持外節(jié)視盤穩(wěn)定所必需的。

通過全外顯子組測序結(jié)合基因解碼分析技術(shù)，視網(wǎng)膜致病基因的鑒定進一步揭示了周圍蛋白-2作為四跨膜蛋白家族成員的特性。其結(jié)構(gòu)包括四個螺旋跨膜結(jié)構(gòu)域（M1-M4）和兩個椎間盤內(nèi)環(huán)（D1和D2環(huán)）。C末端區(qū)域在膜融合過程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，這對于椎間盤的形態(tài)形成和脫落至關(guān)重要。周圍蛋白-2以寡聚體（由二聚體組成）的形式進一步形成四聚體，這一過程由D2環(huán)介導。D2環(huán)包含對蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)至關(guān)重要的半胱氨酸殘基，其中Cys150是形成四聚體的先決條件。四聚體的形成對于蛋白質(zhì)正確靶向新形成的外節(jié)椎間盤膜至關(guān)重要，它可以形成同型四聚體或與ROM1蛋白形成異型四聚體復合物。

與數(shù)據(jù)庫比對基因檢測相比，基因解碼分析在ADRP疾病的研究中發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)PRPH2基因的變異集中在D2環(huán)的特定區(qū)域（Lys193至Glu226），且這些變異多為錯義突變。動物實驗表明，突變的周圍蛋白/rds會導致感光細胞外節(jié)縮短，進而引發(fā)外節(jié)視盤的吞噬作用，最終導致視網(wǎng)膜變性。目前已知PRPH2基因中存在超過175種基因突變，這些突變與不同類型的視網(wǎng)膜營養(yǎng)不良有關(guān)。此外，該基因的遺傳變異還與其他視網(wǎng)膜營養(yǎng)不良病癥存在關(guān)聯(lián)。

在不同人群中，ADRP患者PRPH2基因變異的發(fā)生率存在差異，如意大利人中為0%，西班牙人為3.9%，北美人為3.5%，日本人為14.1%，美國人和瑞典人為8%，法國人為10.3%，而比利時人為4.7%。這些數(shù)據(jù)反映了PRPH2基因變異在不同遺傳背景下的多樣性和復雜性。

視網(wǎng)膜色素變性1基因（RP1）

視網(wǎng)膜色素變性1基因（RP1）由四個外顯子構(gòu)成，然而，僅最后三個外顯子負責編碼蛋白質(zhì)。其中，外顯子4是最大的一個，占據(jù)了蛋白質(zhì)編碼區(qū)的85%。這一基因在1999年首次被發(fā)現(xiàn)與常染色體顯性視網(wǎng)膜色素變性（ADRP）存在關(guān)聯(lián)，成為第四個被確認與ADRP相關(guān)的基因。在ADRP病例中，RP1約占5.5%，而在常染色體隱性視網(wǎng)膜色素變性（ARRP）病例中則僅占1%。

RP1基因編碼的蛋白質(zhì)由2156個氨基酸組成，分子量約為240千道爾頓（kDa），是一種光感受器特異性的微管相關(guān)蛋白。該蛋白質(zhì)最初被稱為氧調(diào)節(jié)蛋白-1，但鑒于其在ADRP中的作用，現(xiàn)已更名為視網(wǎng)膜色素變性1蛋白。該蛋白質(zhì)由兩個關(guān)鍵的結(jié)構(gòu)域組成：DCX結(jié)構(gòu)域，它使蛋白質(zhì)能夠與微管發(fā)生相互作用；以及BIF結(jié)構(gòu)域，它參與調(diào)節(jié)光感受器的正常形態(tài)發(fā)生。對于光感受器的存活而言，DCX結(jié)構(gòu)域具有至關(guān)重要的作用。

視網(wǎng)膜色素變性1蛋白定位于光感受器（包括視桿細胞和視錐細胞）的軸絲和連接纖毛上，其功能在于調(diào)控其他蛋白質(zhì)從光感受器的內(nèi)節(jié)向外節(jié)的轉(zhuǎn)運、纖毛結(jié)構(gòu)的維護以及外節(jié)盤膜的穩(wěn)定性。

RP1基因既與ADRP（大多數(shù)情況下）相關(guān)，也與ARRP（少數(shù)情況下）相關(guān)聯(lián)。值得注意的是，由RP1基因變異誘發(fā)的ARRP疾病癥狀通常比其誘發(fā)的ADRP更為嚴重。動物實驗研究表明，導致RP1變異的ADRP通過顯性負向機制發(fā)揮作用。

在RP1基因中，已鑒定出多種類型的變異，總計達185種，其中147種為截短變異，38種為錯義變異。特別是，位于外顯子4中氨基酸位置500至1053的區(qū)域被視為ADRP的變異熱點。根據(jù)這些變異對RP1功能的影響，可以將它們分為四類：I類變異影響第2和第3外顯子，以功能喪失的方式起作用；II類變異位于熱點區(qū)域，包括第4外顯子的氨基酸位置500–1053，這些變異通過顯性負效應導致ADRP；III類變異導致功能喪失，進而引發(fā)ARRP，這些變異涵蓋了第4外顯子中氨基酸位置264–499和1054–1751；IV類變異則涉及靠近3'端的第4外顯子區(qū)域的變異。

在不同的人群中，RP1基因變異導致ADRP的患病率存在差異。例如，在比利時、西班牙、意大利、法國、美國和英國人群中，這一比例分別為10.5%、3.5%、5%、5.3%、7.7%以及8%至10%。這些數(shù)據(jù)反映了RP1基因變異在不同遺傳背景下的分布和頻率。

肌苷酸脫氫酶-1基因（IMPDH1）

肌苷酸脫氫酶-1（IMPDH1）是引發(fā)常染色體顯性視網(wǎng)膜色素變性（ADRP）的第五大常見基因，約占美國和歐洲所有視網(wǎng)膜色素變性（RP）病例的2.5%，以及ADRP病例的5%至10%。該基因定位于染色體7的q32.1區(qū)域，包含18個外顯子。其遺傳變異不僅與ADRP（大多數(shù)情況下）相關(guān)，還罕見地與萊伯先天性黑蒙癥（LCA）有關(guān)聯(lián)。IMPDH1相關(guān)的RP通常表現(xiàn)為RP的嚴重形式，具有病情進展迅速和發(fā)病年齡早的特點。

IMPDH1基因編碼的蛋白質(zhì)是人類體內(nèi)表達的一種IMPDH同工型，主要在視網(wǎng)膜的感光細胞外核層、內(nèi)節(jié)以及突觸末端表達。這種蛋白質(zhì)在生物體內(nèi)作為合成黃嘌呤單核苷酸的催化劑，是鳥嘌呤核苷酸合成途徑中的一個關(guān)鍵限速步驟。IMPDH蛋白的催化區(qū)域由一個a/b桶狀結(jié)構(gòu)（由八條鏈組成）構(gòu)成，該催化區(qū)的兩側(cè)則分布著兩個胱硫醚β-合成酶重復序列（CBS結(jié)構(gòu)域）。這些蛋白質(zhì)以同源四聚體的形式存在，能夠與單鏈核酸結(jié)合，并通過CBS結(jié)構(gòu)域與多核糖體相互作用。這些復雜的相互作用在細胞的復制、轉(zhuǎn)錄、翻譯以及核酸代謝等過程中發(fā)揮著重要作用。

在人類中，IMPDH1的典型異構(gòu)體由514個氨基酸殘基組成。然而，視網(wǎng)膜中還存在兩種特殊的剪接變體，它們的氨基酸序列長度分別為546個和595個。盡管這些異構(gòu)體在C端區(qū)域具有相似性，但含有595個氨基酸的異構(gòu)體在N端區(qū)域存在明顯的延伸。

盡管IMPDH1是一種普遍表達的蛋白質(zhì)，但其特定變異卻主要影響視網(wǎng)膜，導致視網(wǎng)膜變性。引發(fā)ADRP的變異通常位于CBS結(jié)構(gòu)域周圍。這些變異并不直接影響同源四聚體的形成或蛋白質(zhì)的催化活性，而是以功能獲得或顯性負性的方式發(fā)揮作用。進一步的研究發(fā)現(xiàn)，這些變異可能導致蛋白質(zhì)的錯誤折疊和聚集，進而引發(fā)視網(wǎng)膜變性。此外，變異還可能導致鳥嘌呤核苷酸池的大小發(fā)生變化，由于視網(wǎng)膜對能量的需求極高，因此這種變化對視網(wǎng)膜尤為不利。

前mRNA加工因子8（PRPF8）基因

前mRNA加工因子8（PRPF8）基因定位于染色體17的p13.3區(qū)域，其基因結(jié)構(gòu)包含43個外顯子。在眾多的剪接體蛋白中，PRPF8以其高度的保守性和龐大的體型脫穎而出，其分子量達到了220千道爾頓（kDa），并占據(jù)著剪接體的核心位置。

PRPF8在剪接體的功能中扮演著多重角色，它深度參與U5 snRNP的多種生物學過程，包括但不限于識別RNA的分支區(qū)域和剪接位點、促進U4/U6.U5三snRNP的組裝與穩(wěn)定、確保外顯子的正確對齊，以及激活剪接體的催化核心。特別地，PRPF8中的Jab1/MPN結(jié)構(gòu)域?qū)NRNP200的解旋酶活性具有精細的調(diào)控作用：整個結(jié)構(gòu)域能夠刺激這種酶活性，而其C端部分則參與抑制這種活性，從而維持酶活性的平衡。

盡管PRPF8在生物體內(nèi)廣泛表達，但其特定變異卻專一性地導致視網(wǎng)膜功能障礙。PRPF8介導的視網(wǎng)膜色素變性（RP）被認為是纖毛功能障礙的直接后果。迄今為止，在PRPF8基因中已鑒定出與RP13相關(guān)的22種變異，其中大多數(shù)變異集中在基因的末端外顯子區(qū)域，即Jab1/MPN結(jié)構(gòu)域所在的位置。這些變異可能導致PRPF8的mRNA轉(zhuǎn)錄本逃避非介導的mRNA衰變（NMD）機制，進而使得這些無功能的變異蛋白在細胞內(nèi)積累。這種積累會擾亂PRPF8的正常水平，最終引發(fā)視網(wǎng)膜功能障礙。

此外，研究還揭示了PRPF8與視網(wǎng)膜健康之間一個鮮為人知的聯(lián)系：晝夜節(jié)律。在小鼠模型中的實驗表明，PRPF8參與了晝夜節(jié)律的正確調(diào)節(jié)過程。這一發(fā)現(xiàn)提示我們，晝夜節(jié)律的紊亂可能會與其他環(huán)境因素（如強光照射、衰老等）相互作用，共同促進視網(wǎng)膜疾病的發(fā)生與發(fā)展。

核受體亞家族 2 E 組成員 3 基因

核受體亞家族 2 組 E 成員 3 ( NR2E3 ) 基因位于 15q23 位置，由 8 個外顯子組成，跨越 7.7 kb 的 DNA。該基因于 1999 年被發(fā)現(xiàn)。由該基因引起的視網(wǎng)膜疾病包括 ADRP、ARRP、增強型 S 錐綜合征、戈德曼-法夫爾綜合征和聚集性色素性視網(wǎng)膜變性。

該基因編碼一個 45 kDa 的蛋白質(zhì)，有 410 個氨基酸殘基，是一種光感受器特異性轉(zhuǎn)錄因子，在視桿細胞的發(fā)育和維持中起著至關(guān)重要的作用。它促進視桿特異性基因（如 RHO）轉(zhuǎn)錄，并通過與CRX、NRL和NR1D1等其他基因結(jié)合來抑制視錐特異性基因。它具有核受體結(jié)構(gòu)，涉及 N 端 A/B 結(jié)構(gòu)域（高度可變）、C 結(jié)構(gòu)域（高度保守，形成 DBD）、D 結(jié)構(gòu)域（最靈活，也稱為鉸鏈結(jié)構(gòu)域）和 C 端 E/F 結(jié)構(gòu)域（保守的二級結(jié)構(gòu)，也稱為 LBD）。DBD 控制 DNA 結(jié)合和與 CRX 的相互作用。LBD 參與同源二聚化，這是轉(zhuǎn)錄抑制所必需的。

繼RHO中的 P23H 之后，NR2E3中的 G56R是導致 ADRP 的第二大常見變異。該變異分別占西班牙、美國、歐洲和中國家庭中所有 ADRP 病例的 1%–2%、3.5%、1.2%、3.4% 和 1.2%。

小核糖核蛋白 U5 亞基 200 (snRNP200) 基因

小核核糖核蛋白 U5 亞基 200 ( snRNP200 ) 基因位于 2q11.2，由 45 個外顯子組成。剪接體（前 mRNA 剪接機制）是由蛋白質(zhì)和 RNA 亞基組成的復合體。它由 U1、U2、U4、U5 和 U6 等 snRNP 組成。snRNP200 基因編碼一種 U5 特異性蛋白質(zhì)（稱為 hBrr2，具有 2136 個氨基酸殘基），該蛋白質(zhì)可催化 U4/U6 的解旋（ATP 依賴性），這對于剪接體活化至關(guān)重要。該蛋白質(zhì)具有兩個 DExD/H 盒 ATPase 結(jié)構(gòu)域，每個結(jié)構(gòu)域后都有一個 Sec63 結(jié)構(gòu)域。密碼子編號 3260 充當變異熱點。視網(wǎng)膜色素變性（RP)的變異熱點與 U4 snRNP 結(jié)合通道相關(guān)。在斑馬魚模型中，觀察到變異會影響這種解旋并導致視桿細胞變性。但致病機制尚不清楚。

2009 年，snRNP200首次被確認為 ADRP 的病因（發(fā)生在兩個中國家族中）。其占所有 ADRP 病例的 1.6%。在中國、西班牙和美國人群中， snRNP200在 ADRP 中的變異頻率分別為 5.8%、2.3% 和 1.5%。

Kelch 類似家庭成員 7 基因

Kelch 樣家族成員 7 ( KLHL7 ) 基因位于染色體 7p15.3 位置。它有 15 個外顯子。它被發(fā)現(xiàn)與斯堪的納維亞家族中的 ADRP 有關(guān)。 該基因占 ADRP 病例的 1%–2%。

該基因編碼兩種蛋白質(zhì)亞型（分別具有 564 和 586 個氨基酸殘基），它們具有不同的 5' 外顯子。這兩種亞型都含有三個功能域：BTB、BACK 和 Kelch。它是 BTB-Kelch 家族的一種蛋白質(zhì)，在泛素化中發(fā)揮作用。所編碼蛋白質(zhì)廣泛表達于視桿細胞以及其他身體組織，包括心臟、睪丸等。KLHL7 的調(diào)節(jié)表達對細胞存活和體內(nèi)平衡至關(guān)重要。這種蛋白質(zhì)的生物學功能尚不十分清楚。在視網(wǎng)膜中，它被認為可以穩(wěn)定 E3 連接酶復合物的形成。其 E3 活性由 BTB 和 BACK 結(jié)構(gòu)域發(fā)揮。BACK 結(jié)構(gòu)域變異會影響其伴侶活性（在 E3 連接酶和靶底物之間），導致底物在感光細胞內(nèi)積累和細胞毒性。

KLHL7基因變異與晚發(fā)型、進展緩慢的 ADRP（RP42）有關(guān)，也與克里斯波尼綜合征或 1 型冷誘發(fā)出汗綜合征有關(guān)。其表達改變與帕金森病的發(fā)病機制有關(guān)。 

視錐細胞-視桿細胞同源框基因

視錐細胞-視桿細胞同源框 ( CRX ) 基因位于 19q13.33。它編碼一種含有 299 個氨基酸的蛋白質(zhì)，這是一種同源域轉(zhuǎn)錄因子，對光感受器具有特異性，并控制其他光感受器特異性基因的表達。其表達主要見于光感受器和松果體細胞。它通過與其他一些轉(zhuǎn)錄因子 ( NRL 、 RAX和NR2E3 )相互作用，在光感受器的分化和維持中起著至關(guān)重要的作用。該蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)具有三個結(jié)構(gòu)域：同源域（與其他視網(wǎng)膜基因的 DNA 結(jié)合）、 WSP 結(jié)構(gòu)域和 OTX 結(jié)構(gòu)域。錯義變異僅限于同源域，而具有過早終止密碼子的移碼變異僅限于 OTX 結(jié)構(gòu)域。兩種類型的突變均以顯性負性方式起作用。遺傳變異與各種形式的 IRD 有關(guān)，包括視錐細胞營養(yǎng)不良癥、LCA、黃斑變性和 RP。這些疾病的遺傳模式主要是 AD。

前 mRNA 加工因子 3 基因

前 mRNA 加工因子 3 ( PRPF3 ) 基因位于 1q21.2 位置，橫跨 32 kb 的基因組 DNA，具有 16 個外顯子。它編碼一種具有 683 個氨基酸和 77 kDa 分子量的蛋白質(zhì)，該蛋白質(zhì)位于神經(jīng)節(jié)細胞、中間神經(jīng)元和感光細胞的細胞核中，由三個結(jié)構(gòu)域組成：PWI、PRP3 和 DUF1115。該蛋白質(zhì)與 U6 snRNA 結(jié)合，是 snRNP、U4/U6 的重要組成部分。它還通過與其他剪接體蛋白（PRPF4 和 PRPF6）相互作用來調(diào)節(jié) U4/U6.U5 三 snRNP 的穩(wěn)定性。

PRPF3的雜合變異導致 RP18（RP 的早發(fā)形式），占所有 ADRP 病例的 1.5%。首個導致 ADRP 的PRPF3變異于 2002 年被報道。目前已鑒定出PRPF3中 RP18 的 10 個變異。其中，8 個錯義突變聚集在 C 末端結(jié)構(gòu)域（高度保守，是與 U4/U6 snRNA 和其他剪接因子結(jié)合所必需的）。T94M 是全球最常見的變異。它已在各種 ADRP 人群中被發(fā)現(xiàn)，包括美國、丹麥、英國、日本、韓國、西班牙和瑞士。

TOP1結(jié)合精氨酸/絲氨酸豐富蛋白，E3泛素連接酶基因

TOP1 結(jié)合精氨酸/絲氨酸富集蛋白，E3 泛素連接酶 ( TOPORS ) 基因位于 9p21 位置，具有三個外顯子。它跨越 13 kb 的基因組 DNA，編碼名為拓撲異構(gòu)酶 I 結(jié)合、精氨酸/絲氨酸富集、E3 泛素蛋白連接酶 6 的蛋白質(zhì)。該蛋白質(zhì)有 1045 個氨基酸，已知與 p53 和拓撲異構(gòu)酶 I 相互作用。它表現(xiàn)出普遍表達，并在不同類型的細胞中發(fā)揮不同的功能。它位于視網(wǎng)膜感光細胞的內(nèi)節(jié)。它是感光細胞感覺纖毛的組成部分，并調(diào)節(jié)感光細胞的初級纖毛依賴性發(fā)育和功能。

這是一種普遍表達的基因，但變異只會導致 ADRP（RP31）。首先， 2007 年發(fā)現(xiàn)了TOPORS中導致 ADRP 的變異（在一個大型法裔加拿大家族和一個小型德國家族中）。已知該變異導致 1%—2% 的 ADRP 病例。報告的大多數(shù)變異位于最后一個外顯子上，導致過早終止密碼子 (PTC)，從而逃避 NMD。這些變異通過單倍體不足機制起作用。

稀有基因

脂聯(lián)素受體 1 ( ADIPOR1 ) 基因位于 1q32.1，由 11 個外顯子組成。編碼的蛋白質(zhì)充當激素脂聯(lián)素的受體，并調(diào)節(jié)葡萄糖水平和脂肪酸的分解代謝。在視網(wǎng)膜中，ADIPOR1 缺乏會對光感受器對膳食中的二十二碳六烯酸 (DHA) 的吸收產(chǎn)生負面影響。由于這種 DHA 比例對于視紫紅質(zhì)的功能至關(guān)重要，ADIPOR1 缺乏會導致光感受器損傷，并最終導致視力障礙?；蜃儺惪赡軐е鹿铝⑿砸暰W(wǎng)膜色素變性（RP)以及綜合征性 RP。2016 年，在一個中國家族中發(fā)現(xiàn)了第一個導致 ADRP 的ADIPOR1基因變異。

ADP 核糖基化因子類 GTPase 3 ( ARL3 ) 基因位于 10q24.32，由六個外顯子組成。它編碼一種 GTPase 蛋白，該蛋白與 RP2 和 UNC119 結(jié)合，屬于 ADP-核糖基化因子 (ARF) 家族。它在蛋白質(zhì)運輸?shù)焦飧惺芷?OS 中起著重要作用，對視網(wǎng)膜軸絲形成和纖毛發(fā)生至關(guān)重要。p.Tyr90Cys 是ADIPOR1中發(fā)現(xiàn)的第一個ADRP 變體。錯義變異會影響蛋白質(zhì)折疊和 GTP 結(jié)合/交換。

視網(wǎng)膜黃斑營養(yǎng)不良蛋白 1 ( BEST1 ) 基因位于 11q12.3，由 14 個外顯子組成。該基因編碼一種膜蛋白（由 585 個氨基酸組成），該蛋白可形成同源寡聚體。跨膜蛋白可作為陰離子通道發(fā)揮作用，還可調(diào)節(jié) RPE 內(nèi)鈣的細胞內(nèi)信號傳導。該基因與五種表型有關(guān)：視網(wǎng)膜黃斑營養(yǎng)不良癥、常染色體隱性視網(wǎng)膜黃斑營養(yǎng)不良癥、成人型視網(wǎng)膜黃斑營養(yǎng)不良癥、常染色體顯性玻璃體視網(wǎng)膜脈絡膜病變和視網(wǎng)膜色素變性。已發(fā)現(xiàn) 200 多種BEST1基因變異，可導致各種形式的視網(wǎng)膜營養(yǎng)不良。2009年首次描述了BEST1基因變異與視網(wǎng)膜色素變性（RP)的關(guān)聯(lián)。 

碳酸酐酶 ( CA4 ) 基因位于 17q23.1，由 13 個外顯子組成。這是唯一在視網(wǎng)膜外（脈絡膜毛細血管中）表達的視網(wǎng)膜色素變性（RP)致病基因。 它維持外層視網(wǎng)膜的 pH 值，這對于光感受器的正常運作至關(guān)重要。

它編碼一種稱為碳酸酐酶 IV 的蛋白質(zhì)。它已被確定為 RP（RP17），并且還與青光眼和中風有關(guān)。導致視網(wǎng)膜色素變性（RP)的CA4遺傳變異會導致蛋白質(zhì)折疊錯誤，從而損害CA4向細胞表面的運輸，從而導致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激誘導的細胞凋亡，并最終導致視網(wǎng)膜變性。

肌束蛋白肌動蛋白結(jié)合蛋白 2，視網(wǎng)膜 ( FSCN2 ) 基因是一種位于 17q25 的光感受器特異性基因，由 9 個外顯子組成。它編碼一種由 516 個氨基酸組成的蛋白質(zhì)。編碼的蛋白質(zhì)是肌動蛋白結(jié)合蛋白家族的成員，可調(diào)節(jié)光感受器 OS 的形態(tài)發(fā)生。FSCN2被認為是RP17的候選基因。

鳥苷酸環(huán)化酶激活劑 1B ( GUCA1B ) 基因位于 6p21.1。它編碼一種稱為鳥苷酸環(huán)化酶激活蛋白 (GCAP) 的蛋白質(zhì)。GCAP 參與調(diào)節(jié)感光細胞的光敏感性，從而參與其光反應。目前僅發(fā)現(xiàn)一種GUCA1B基因變異（錯義變異 G157R）用于 RP。這種變異導致蛋白質(zhì)滯留在感光細胞的 IS 中，最終導致感光細胞死亡和視網(wǎng)膜變性。

己糖激酶 1 ( HK1 ) 基因位于 10q22.1，由 29 個外顯子組成。己糖激酶催化葡萄糖代謝的第一步。編碼的蛋白質(zhì)普遍表達并定位于線粒體外膜。HK1 的遺傳變異與四種表型相關(guān)：非球形紅細胞溶血性貧血、Russe 型遺傳性運動和感覺神經(jīng)病、RP79 和伴有視力缺陷和腦異常的神經(jīng)發(fā)育障礙。日本患者中發(fā)現(xiàn)了第一例由HK1變異 (E847K) 引起的視網(wǎng)膜色素變性（RP)病例。這些變異可能會影響糖酵解或線粒體活性，或兩者兼而有之。

光感受器間基質(zhì)蛋白聚糖 1 (IMPG1) 基因位于 6q14.1，由 17 個外顯子組成。它編碼一種 150 kDa 的糖蛋白，是視網(wǎng)膜 IPM 的主要成分。它在維持光感受器活力以及神經(jīng)視網(wǎng)膜粘附于 RPE 方面發(fā)揮著重要作用。與 IMPG1 相關(guān)的視網(wǎng)膜缺陷包括 ADRP 和常染色體隱性黃斑營養(yǎng)不良癥。

驅(qū)動蛋白家族成員 3B ( KIF3B ) 基因位于 20q11.21，共有 9 個外顯子。它編碼一種稱為驅(qū)動蛋白家族成員 3B 的蛋白質(zhì)，該蛋白質(zhì)參與有絲分裂/減數(shù)分裂時的染色體運動。遺傳變異導致非綜合征性 ADRP (RP89) 和綜合征性 ADRP。借助功能分析，已證明變異會增加初級纖毛的長度并損害視紫紅質(zhì)運輸。

神經(jīng)視網(wǎng)膜亮氨酸拉鏈 (NRL) 基因位于 14q11.2-q12，有七個外顯子。它是第三個被確定為 ADRP 的基因。它編碼一種轉(zhuǎn)錄因子，該轉(zhuǎn)錄因子調(diào)節(jié)視桿特異性基因，因此通過與 CRX 基因協(xié)調(diào)，在決定視桿命運方面發(fā)揮關(guān)鍵作用?；蜃儺惪赡軐е?ADRP 和 ARRP。功能獲得性變異導致 ADRP（早發(fā)性，RP27），而功能喪失性變異已知會導致 ARRP。所有已知變異都位于 Pro49、Ser50 和 Pro51。

前 mRNA 加工因子 4 ( PRPF4 ) 基因位于 9q32，由 14 個外顯子組成。編碼的蛋白質(zhì)分子量為 60 kDa，與 PPIH 和 PRPF3 形成復合物。它是 snRNP 的一部分：U4/U6 和 U4/U6.U5。已知 PRPF4 的兩種變體（錯義變體 Arg192His 和Pro315Leu）可導致 RP。

前 mRNA 加工因子 6 ( PRPF6 ) 基因位于 20q13.33，由 21 個外顯子組成。它編碼一個 102 kDa 的 U5 snRNP 相關(guān)蛋白，該蛋白在 U4/U6.U5 三 snRNP 的形成中起重要作用，充當二 snRNP 和 U5 snRNP 之間的分子橋梁。在PRPF6中，僅發(fā)現(xiàn)了一種變體 (c.2185C>T，Arg729Trp)，它會導致缺陷蛋白在卡哈爾體中積累，從而影響 snRNP 組裝。

視黃醇脫氫酶 12 ( RDH12 ) 基因位于 14q24.1，由 7 個外顯子組成。編碼的蛋白質(zhì)充當 NADPH 依賴性視黃醇還原酶，在感光細胞中從全反式視黃醇（在運輸?shù)?RPE 之前）生成全反式視黃醇。遺傳變異會導致 RP、LCA、早發(fā)性視網(wǎng)膜變性和 Stargardt 病。它是所有 LCA 病例中 3.4%–10.5% 的病因。不同種族背景的致病遺傳變異不同。

視網(wǎng)膜外節(jié)膜蛋白 1 ( ROM1 ) 基因位于 11q12.3，由三個外顯子組成。它是PRPH 2基因的同源物，這兩個基因?qū)τ?OS 盤的形態(tài)形成至關(guān)重要（維持盤的邊緣區(qū)域并調(diào)節(jié)盤的大小）。這兩種蛋白質(zhì)都可以同源或異源二聚化以正常運作。該基因顯示具有PRPH 2的視網(wǎng)膜色素變性（RP)雙基因遺傳。它充當修飾基因，而PRPH 2是其靶標。

RP9 前 mRNA 剪接因子基因 ( RP9 )位于 7p14.3，有七個外顯子。編碼的蛋白質(zhì)稱為 RP9 或 PAP1，是一種非 snRNP 剪接因子，可作為 Pim-1 激酶的靶標和伙伴。遺傳變異會導致 ADRP (RP9) 和同心 RP。

信號蛋白 4A ( SEMA4A ) 基因位于 1q22，由 18 個外顯子組成。編碼的蛋白質(zhì)是一種跨膜蛋白，屬于信號蛋白家族。它在感光細胞受體的跨膜配體中起著重要作用。它在眼睛和大腦中表達。遺傳變異會導致 ADRP (RP35) 和視錐細胞營養(yǎng)不良癥 (CORD)。一些遺傳變異會影響蛋白質(zhì)定位或 ER 應激，而其他遺傳變異則不遵循這種發(fā)病機制。

分泌性磷蛋白 2 ( SPP2 ) 基因位于 2q37.2，有 10 個外顯子。該基因在基因組 DNA 上橫跨 27 kb，編碼分泌性磷蛋白（分泌性磷蛋白 2），屬于半胱氨酸超家族。顯性負變異會導致光感受器和 RPE 毒性，并最終因蛋白質(zhì)積聚而導致視網(wǎng)膜退化。

常染色體隱性視網(wǎng)膜色素變性

常染色體隱性視網(wǎng)膜色素變性 (ARRP) 占所有視網(wǎng)膜色素變性（RP)患者的 50%–60%，血緣關(guān)系是常染色體隱性遺傳病的主要原因。已知有 40 多個基因可導致 ARRP，但只有少數(shù)基因?qū)е赂弑壤Ｋ衅渌蚨己芎币姡?le;1% 的病例）。這些基因描述如下。

最普遍的基因

Usherin基因

usherin ( USH2A )基因位于 1q41。該基因橫跨基因組 DNA 的 800 kb，具有 73 個外顯子（外顯子 71 是耳蝸特異性的）。它是孤立性 ARRP 以及綜合征性 ARRP 中最常見的基因。它是所有 ARRP 病例中 8%–9% 的病因。

它編碼 ??Usherin 蛋白。該蛋白在耳蝸毛細胞的發(fā)育和光感受器維持中起著重要作用。它在視網(wǎng)膜（光感受器的內(nèi)節(jié)）和內(nèi)耳的支持組織中表達。它有 48 個結(jié)構(gòu)域，其中 10 個是層粘連蛋白表皮生長因子樣 (LE) 結(jié)構(gòu)域，2 個是層粘連蛋白 G 樣結(jié)構(gòu)域，35 個是纖連蛋白 III 型 (FN3) 結(jié)構(gòu)域，1 個是富含半胱氨酸的結(jié)構(gòu)域。

可變剪接產(chǎn)生兩種亞型：亞型 a（短）和亞型 b（長）。亞型 a 長 5 kb，有 21 個外顯子，編碼 170 kDa 蛋白質(zhì)。亞型 b 長 15 kb，編碼 600 kDa 蛋白質(zhì)。長亞型主要在成人視網(wǎng)膜（感光細胞）中表達。

基因變異會導致兩種表型：非綜合征性視網(wǎng)膜色素變性（RP)和 Usher 綜合征 2a 型。已知USH2A基因有 1100 多種致病變異，包括錯義、無義、剪接、缺失、插入、插入缺失和大型重排。插入變異會導致最嚴重的 ARRP 形式，其次是剪接和錯義變異。

ATP 結(jié)合盒，亞家族 A，成員 4 基因

ATP結(jié)合盒亞家族 A 成員 4 ( ABCA4 )基因位于 1p22.1，由 50 個外顯子組成。編碼的蛋白質(zhì)由 2773 個氨基酸組成。它在感光細胞的外節(jié)中表達，在清除視覺周期中間代謝物方面發(fā)揮重要作用。ABCA4 功能障礙會影響這種清潔功能，導致 RPE 細胞毒性，最終導致 RPE 和感光細胞功能障礙。

該基因于 1997 年首次被確定為導致 Stargardt 病的原因。它是波蘭 IRD 的最常見原因。它是導致 Stargardt 病 1 的最常見原因，也是導致 RP、視錐桿細胞營養(yǎng)不良和年齡相關(guān)性黃斑變性的因素。其中，ARRP (RP19) 具有最嚴重的表型，并且影響兩種類型的感光細胞。在ABCA4中，共計已鑒定出 1513 種變異。總變異中有 61% 為錯義類型，而 23% 為截短類型。歐洲每個國家都有一個特定的最常見變異，其頻率高于其他國家；例如荷蘭的 C.768G>T，p.[Leu541Pro；德國為 Alal038Val]，西班牙為 Arg1129Leu，西歐/北歐為 p.[Gly863Ala, Gly863del]。p.(Gly1961Glu) 是ABCA4最常見的致病變異，起源于東非（在 10% 的索馬里人中發(fā)現(xiàn)）。然而，由于人口遷移，它已傳播到世界各地。

視網(wǎng)膜色素上皮 65 基因

人類視網(wǎng)膜色素上皮 65 ( RPE65 )基因位于 1p31，跨越 20 kb 的 DNA。它由 14 個外顯子組成，編碼一種由 533 個氨基酸組成的蛋白質(zhì)，稱為視網(wǎng)膜色素上皮特異性 65 kDa 蛋白。該蛋白質(zhì)有兩種形式：一種是膜結(jié)合形式，稱為 mRPE65，另一種是可溶形式，稱為 sRPE65。它在 RPE 細胞中表達，用于維生素 A 的代謝。它作為一種酶（異構(gòu)酶），將維生素 A（全反式視黃酯）轉(zhuǎn)化為 11 順式視黃醇，這種 11 順式視黃醇被氧化為視覺發(fā)色團（11 順式視黃醛），這在光感受器的光敏色素形成（驅(qū)動光轉(zhuǎn)導）中起著至關(guān)重要的作用。該蛋白質(zhì)對于視錐細胞視蛋白的正確定位和存活也很重要。

5% 的視網(wǎng)膜色素變性（RP)病例是由 RPE 細胞的基因缺陷引起的，而RPE65基因又占了其中的 50%。RPE65變異會導致光感受器退化，從而導致 RP（主要是 ARRP，很少是 ADRP）和 LCA。RPE65相關(guān)的 IRD 發(fā)病年齡非常早（從出生到五歲），患者在 40 歲時視力完全喪失（法定失明）。在不同人群中，該基因占視網(wǎng)膜色素變性（RP)病例的 0.6%–6%，占 LCA 病例的 3%–16%。該基因已發(fā)現(xiàn) 300 多種變異，其中大多數(shù)是點變異。

磷酸二酯酶 6 基因復合物

磷酸二酯酶 6 基因復合物 ( PDE6復合物)是光感受器細胞質(zhì)中 cGMP 濃度的調(diào)節(jié)劑。它在視覺光轉(zhuǎn)導級聯(lián)中起著重要作用。該復合物由異四聚體組成，在兩種類型的光感受器（視桿細胞和視錐細胞）中都有兩個催化亞基和兩個抑制亞基。在視桿細胞中，催化亞基為 α ( PDE6A ) 和 β ( PDE6B )，兩個 γ ( PDE6G ) 亞基充當抑制亞基。在視錐細胞中，兩個 α ( PDE6C ) 亞基形成催化核心，抑制核心由兩個 β ( PDE6H )亞基形成。

視桿細胞特異性PDE6基因家族的變異會導致 ARRP，而視錐細胞特異性PDE6基因家族的變異會導致全色盲。在所有 ARRP 病例中，8% 是由視桿細胞特異性PDE6基因家族的變異引起的。但是，僅編碼PDE6A和PDE6B亞基的基因的變異就會導致相當一部分 ARRP 病例。

在視桿細胞的視覺光傳導級聯(lián)中，光激發(fā)的視紫紅質(zhì)激活傳導蛋白，進而導致 PDE6復合物抑制亞基的釋放。這導致PDE6復合物催化亞基 (PDE6α 和 β) 的激活，從而水解 cGMP，導致膜超極化（將光轉(zhuǎn)換成神經(jīng)脈沖）。變異導致視桿光感受器膜陽離子通道 (cGMP 門控) 永久開放，允許過量細胞外離子進入細胞。所有這些最終導致視桿細胞凋亡。

磷酸二酯酶 6A 基因

磷酸二酯酶 6A ( PDE6A )基因位于 5q32 位置，橫跨 87kb 的 DNA。它由 22 個外顯子組成，編碼 860 個氨基酸的蛋白質(zhì)。它是第 7 個被確定為視網(wǎng)膜色素變性（RP)的基因位點，占所有患有嚴重疾病的 ARRP 病例的 4%。 1995 年首次發(fā)現(xiàn)了該基因中導致 ARRP 的變異。

到目前為止，已報道該基因有 40 個變異可致病，其中大多數(shù)（65%）為點變異。PDE6A基因占北美所有 ARRP 患者的 3%–4%，而在西班牙、日本和英國的人群中則發(fā)現(xiàn)了罕見的PDE6A相關(guān)視網(wǎng)膜色素變性（RP)病例。在巴基斯坦、法國、德國和以色列人群中，引起 ARRP 的PDE6A變異的貢獻分別為 2%、2%、1.6% 和 1%。

磷酸二酯酶 6B 基因

磷酸二酯酶 6B ( PDE6B )基因編碼PDE6復合物的 β 亞基，位于 4p16.3 位置，跨越 45 MB DNA。它由 22 個外顯子組成，編碼 854 個氨基酸的蛋白質(zhì)。它是第一個被確定為 ARRP 的基因。1993 年首次發(fā)現(xiàn)了導致 ARRP 的變異。它與一種發(fā)病年齡較早的嚴重視網(wǎng)膜色素變性（RP)有關(guān)。5% 至 8% 的 ARRP 病例是由該基因的遺傳缺陷引起的。

環(huán)核苷酸門控通道亞基α1基因

環(huán)核苷酸門控通道亞基 α 1 ( CNGA1 )基因位于 4p12，由 11 個外顯子組成。它主要在視桿細胞中表達，并參與視桿細胞外節(jié)的形成。該基因編碼一種稱為環(huán)核苷酸門控通道亞基 α 1 的蛋白質(zhì)（視桿光感受器跨膜中的 cGMP 結(jié)合通道）。環(huán)核苷酸門控 (CNG) 通道在光感受器的結(jié)構(gòu)和功能維護中起著關(guān)鍵作用。該蛋白質(zhì)有四個功能域：P 螺旋、選擇性過濾器、C 連接體、環(huán)核苷酸結(jié)合域和 C 末端卷曲螺旋域。

該基因可導致 RP49，這是一種早發(fā)性嚴重視網(wǎng)膜色素變性（RP)形式。 1995 年首次發(fā)現(xiàn)導致ARRP 的CNGA1基因遺傳變異。它是全世界 2%–5%視網(wǎng)膜色素變性（RP)病例的病因（亞洲人群除外）。它在亞洲人群中患病率相對較高（中國人口為 7.6%，日本人口為 5.1%），被認為是日本患者中最普遍的視網(wǎng)膜色素變性（RP)致病基因。該基因共計已發(fā)現(xiàn) 39 種變異，其中28種為錯義或無義，10 種為小缺失，1 種為剪接置換。

視網(wǎng)膜色素變性25基因

視網(wǎng)膜色素變性 25 基因( RP25 )位于 6q12。該基因由 46 個外顯子組成，橫跨 2 MB 的基因組 DNA，是人眼中最大的基因。它在視網(wǎng)膜中大量表達，位于光感受器的外節(jié)，在光感受器的形成及其結(jié)構(gòu)完整性（睫狀軸絲的穩(wěn)定性）中起著至關(guān)重要的作用。變異會導致嚴重類型的 ARRP，發(fā)病年齡較早。

人類RP25蛋白也被稱為EYS，因為它與一種名為果蠅閉眼（間隔制造器）的蛋白質(zhì)具有同源性，后者負責昆蟲光感受器和眼睛形態(tài)的發(fā)育。該蛋白質(zhì)在 N 端位置有一個信號肽，在 C 端有 EGF 樣結(jié)構(gòu)域、卷曲螺旋結(jié)構(gòu)域和層粘連蛋白 G 樣結(jié)構(gòu)域，中間散布著 EGF 樣結(jié)構(gòu)域重復序列。已知該蛋白質(zhì)的四種異構(gòu)體在人類視網(wǎng)膜中表達。異構(gòu)體 1、2、3 和 4 中的氨基酸分別為 3144、619、594 和 3165。

對于RP25基因來說，截短變異是最常見的致病變異。到目前為止，已在RP25基因中鑒定了 449 種變異，其中 219 種變異為點變異，184 種為缺失和插入，39 種為剪接變異，4 種變異為調(diào)節(jié)變異，3 種變異為復雜重排。大量致病變異位于蛋白質(zhì)的 C 末端區(qū)域附近。西班牙、法國、英國、中國、德國、韓國、以色列、荷蘭和北愛爾蘭的視網(wǎng)膜色素變性（RP)患者中RP25變異的患病率分別為 15.9%、12%、11%、10%、9.1%、7% 和 0%。在日本人中，它是 IRD 的最常見原因。日本視網(wǎng)膜色素變性（RP)患者中 51% 為該類型。

Crumbs 細胞極性復合物成分 1 基因

crumbs 細胞極性復合體成分 1 ( CRB1 )基因位于 1q31.3。它由 12 個外顯子組成，橫跨 210 kb 的基因組 DNA。它使用替代外顯子并具有 12 個轉(zhuǎn)錄本。視網(wǎng)膜中表達的主要轉(zhuǎn)錄本包括 CRB1-A 和 CRB1-B。CRB1-A 由 1406 個氨基酸組成，具有 EGF 樣結(jié)構(gòu)域 (19) 和層粘連蛋白 G 結(jié)構(gòu)域 (3)，以及信號肽序列。該轉(zhuǎn)錄本在穆勒細胞中表達，在發(fā)育中的視網(wǎng)膜中占主導地位。CRB1-B 由 1003 個氨基酸組成。它在感光細胞中表達，在成人視網(wǎng)膜中占主導地位。

該基因編碼一種名為 Crumbs 同源物 1 (CRB1) 的蛋白質(zhì)，該蛋白質(zhì)與 CRB 復合物相關(guān)，在視網(wǎng)膜發(fā)育中起重要作用。編碼的蛋白質(zhì)位于光感受器的內(nèi)節(jié)，與果蠅 Crumbs 蛋白相似。它是一種跨膜蛋白，在視網(wǎng)膜的結(jié)構(gòu)、功能和發(fā)育中起關(guān)鍵作用。

CRB1相關(guān)疾病包括 RP12、LCA 和黃斑病變。它是西班牙 17% 的 LCA 病例的病因。大多數(shù)導致視網(wǎng)膜色素變性（RP)的變異都是錯義類型。這些變異會影響視網(wǎng)膜發(fā)育和光感受器信號傳導。在CRB1中已鑒定出總共 457 種致病變異（333 種錯義/無義、86 種小插入/缺失、28 種剪接變異、9 種大插入/缺失和 1 種調(diào)節(jié)性替換）。大多數(shù)變異位于外顯子 9（41%）和 727%）中。

神經(jīng)酰胺激酶樣基因

神經(jīng)酰胺激酶樣 (CERKL)基因位于 2q31-32，在基因組 DNA 上橫跨 12 kb，具有 14 個外顯子。由于可變剪接，該基因表達復雜（>20 個轉(zhuǎn)錄本在各種組織中表達）。已在各種身體組織（腦、腎和肺）中發(fā)現(xiàn)其表達，其中視網(wǎng)膜中的表達最高（已知在視網(wǎng)膜中表達四種亞型，分別具有 419、463、532 和 558 個氨基酸）。該基因主要在感光細胞和視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞中表達。它通過多種途徑發(fā)揮作用，并為感光細胞提供保護，防止其受到氧化應激。有研究表明CERKL的基因變異體也在 RPE 中表達，但其在 RPE 細胞中的功能尚不清楚。

該蛋白與神經(jīng)酰胺激酶有 29% 的相似性。但尚未報道其具有激酶活性。它由三個結(jié)構(gòu)域組成：二酰甘油激酶 (DAGK) 結(jié)構(gòu)域、Pleckstrin 同源性 (PH) 結(jié)構(gòu)域和 ATP 結(jié)合結(jié)構(gòu)域。它還包含兩個信號，即核定位和核輸出。這些信號參與核-細胞質(zhì)運輸。

該基因已知可導致 ARRP（RP26）和 CORD。該基因首次在患有視網(wǎng)膜色素變性（RP)的西班牙家族中被發(fā)現(xiàn)，并被認為是西班牙人群中 ARRP 或 CORD 最常見的基因之一。在CERKL中，已鑒定出 39 種IRD變異，其中 p.Arg257Stop 是CERKL最常見的變異。變異會導致氧化應激增加，并最終導致視網(wǎng)膜變性。

S抗原視覺抑制基因

S 抗原視覺抑制蛋白 ( SAG )基因位于 2q37.1，有 21 個外顯子，編碼蛋白質(zhì) S-抑制蛋白或 S-抗原，它是光感受器的可溶性蛋白質(zhì)，參與光轉(zhuǎn)導級聯(lián)脫敏（恢復期）。

它與 RP47 和 Oguchi 病的發(fā)病機制有關(guān)。據(jù)報道，同一家族和同一個人中同時存在 Oguchi 病和 RP。已知變異會導致日本人患 ARRP，導致西班牙裔家庭患 ADRP。遺傳變異 p.Cys147Phe 是西班牙裔群體中 36% ADRP 病例的病因。

稀有基因

粘附G 蛋白偶聯(lián)受體 A3 ( ADGRA3/GPR125 )基因位于 4p15.2，由 21 個外顯子組成。編碼的蛋白質(zhì)是 G 蛋白偶聯(lián)受體。該基因參與 ARRP 的發(fā)病機制。

AGBL 羧肽酶 5 ( AGBL5 )基因位于 2p23.3，由 18 個外顯子組成。它編碼一種金屬羧肽酶，可在微管蛋白的翻譯后修飾過程中催化蛋白質(zhì)去谷氨酰化。該基因參與 RP75 的發(fā)病機制。

芳烴受體 ( AHR )基因位于 7p21.1，有 11 個外顯子。它編碼轉(zhuǎn)錄因子，并參與 RP85 的發(fā)病機制。

Rho/Rac 鳥嘌呤核苷酸交換因子 18 ( ARHGEF18 )基因位于 19p13.2，有 35 個外顯子。編碼的蛋白質(zhì)是緊密連接和粘附連接的組成部分，參與視網(wǎng)膜的發(fā)育和功能。它參與 RP78 的發(fā)病機制。

ADP核糖基化因子類 GTPase 6 ( ARL6 )基因位于 3q11.2，有 14 個外顯子。編碼的蛋白質(zhì)屬于 GTP 結(jié)合蛋白的 ARF 家族，介導細胞內(nèi)運輸。它與 Bardet-Biedl 綜合征和 RP55 等表型有關(guān)。

ADP 核糖基化因子類 GTPase 2 結(jié)合蛋白 ( ARL2BP )基因位于 16q13，由六個外顯子組成。編碼的蛋白質(zhì)是一種 GTPase，與 ARL2 結(jié)合。它參與纖毛蛋白的運輸。已發(fā)現(xiàn) ARRP 的遺傳變異。

Bardet–Biedl 綜合征 1 ( BBS1 )基因位于 11q13.2，有 17 個外顯子。編碼的蛋白質(zhì)在眼睛發(fā)育中發(fā)揮作用。已知遺傳變異會導致 ARRP 和 Bardet–Biedl 綜合征。

Bardet-Biedl 綜合征 2 ( BBS2 )基因位于 16q13，有 18 個外顯子。編碼的蛋白質(zhì)參與細胞內(nèi)運輸。遺傳變異導致 Bardet-Biedl 綜合征和 RP74（摩洛哥猶太和阿什肯納茲猶太家族）。

纖毛和鞭毛相關(guān)蛋白 418 ( CFAP418/C8orf37 )基因位于 8q22.1，有六個外顯子。已知遺傳變異會導致 Bardet–Biedl 綜合征 21、視錐細胞營養(yǎng)不良癥 16 和 RP64。

氯離子通道 CLIC 樣基因1 ( CLCC1 )位于 1p13.3，有 15 個外顯子。編碼的蛋白質(zhì)可激活氯離子通道活性。已知基因變異可導致 RP32。

clarin-1 ( CLRN1 )基因位于 3q25.1，有六個外顯子。編碼的蛋白質(zhì)與光感受器突觸有關(guān)。該基因變異導致 RP61 和 Usher 綜合征 III 型。在巴基斯坦家庭中發(fā)現(xiàn)了導致視網(wǎng)膜色素變性（RP)的變異。

環(huán)核苷酸門控通道亞基 β1 ( CNGB1 )基因位于 16q21，由 34 個外顯子組成。編碼的蛋白質(zhì)調(diào)節(jié)離子流入桿狀光感受器外節(jié)。遺傳變異導致 RP45，該病在法國視網(wǎng)膜色素變性（RP)患者中發(fā)現(xiàn)。

CWC27剪接體相關(guān)環(huán)絲氨酸蛋白酶 ( CWC27 )基因位于 5q12.3，有 19 個外顯子。該基因編碼一種參與蛋白質(zhì)肽基脯氨酰異構(gòu)化的蛋白質(zhì)，已知可導致孤立性及綜合征性 RP。

細胞色素P450 4V2 ( CYP4V2 )基因位于 4q35.1-q35.2，有 11 個外顯子。編碼的蛋白質(zhì)參與各種代謝底物的氧化。遺傳變異導致 Bietti 結(jié)晶性角膜視網(wǎng)膜營養(yǎng)不良和 ARRP，并在亞洲人群中表現(xiàn)出奠基者效應。

脫氫甘油二磷酸合酶( DHDDS )基因位于 1p36.11，有 9 個外顯子。編碼的蛋白質(zhì)參與順式-異戊二烯鏈延長。該基因參與先天性糖基化障礙、1bb 型、發(fā)育遲緩和癲癇發(fā)作（伴或不伴運動異常）和 RP59 的發(fā)病機制。在美國和以色列家庭中已發(fā)現(xiàn)導致 RP59 的單一變體。

DEAH （Asp-Glu-Ala-His）盒多肽 38（DHX38）基因位于 16q22.2，由 28 個外顯子組成。編碼的蛋白質(zhì)是一種 ATPase，可催化剪接過程的第二步。該基因變異導致 RP84，并已在巴基斯坦患者中發(fā)現(xiàn)。

ER膜蛋白復合物亞基 1 ( EMC1 )基因位于 1p36.13，由 24 個外顯子組成。編碼的蛋白質(zhì)是 EMC 的亞基，功能未知。該基因變異導致 ARRP，已在沙特阿拉伯患者中發(fā)現(xiàn)。

內(nèi)硫胺素α基因（ENSA）位于1q21.3，有六個外顯子。它編碼磺酰脲受體1的內(nèi)源性配體，可調(diào)節(jié)KATP通道。已知遺傳變異會導致RP。

FAM161 中心體蛋白 A (FAM161 Centrosomal Protein A) 基因位于 2p15，有 11 個外顯子。編碼的蛋白質(zhì)參與視網(wǎng)膜祖細胞的發(fā)育。該基因變異導致 RP28，已在印度、以色列、巴勒斯坦和德國家庭中發(fā)現(xiàn)。

肝素-α-氨基葡萄糖苷 N-乙酰轉(zhuǎn)移酶 ( HGSNAT )基因位于 8p11.21-p11.1，由 20 個外顯子組成。編碼的酶也稱為 N-乙酰轉(zhuǎn)移酶，參與溶酶體中硫酸肝素的乙酰化。遺傳變異導致 RP73 和 Sanfilippo 綜合征。C. 在 6 名阿什肯納茲猶太和荷蘭家族成員中發(fā)現(xiàn)了 RP73。

異檸檬酸脫氫酶 (NAD(+)) 3 非催化亞基 β ( IDH3B )基因位于 20p13，由 14 個外顯子組成。編碼的蛋白質(zhì)在克雷布斯循環(huán)中起著關(guān)鍵作用。該基因變異導致 RP46，已在北美和墨西哥患者中發(fā)現(xiàn)。

鞭毛內(nèi)運輸 140 ( IFT140 ) 基因位于 16p13.3，有 40 個外顯子。編碼的蛋白質(zhì)是鞭毛內(nèi)運輸 (IFT) 復合物 A 的亞基，參與光感受器的初級纖毛活動。該基因變異導致 RP80、隱性 Mainzer-Saldino 綜合征以及隱性 LCA。

鞭毛內(nèi)運輸172 ( IFT172 )基因位于 2p23.3，有 52 個外顯子。編碼的蛋白質(zhì)是 IFT-B 的一個亞基，在鞭毛內(nèi)運輸中起著關(guān)鍵作用。該基因變異與 Bardet-Biedl 綜合征 20、視網(wǎng)膜色素變性 71 和短肋胸廓發(fā)育不良 10（伴或不伴多指畸形）有關(guān)。

光感受器間基質(zhì)蛋白聚糖-2 ( IMPG2 )基因位于 3q12.3，有 19 個外顯子。編碼的蛋白質(zhì)是一種蛋白聚糖，在組織光感受器間混合物 (IPM) 以正確維護光感受器的外節(jié)方面起著關(guān)鍵作用。基因變異導致 RP56 和黃斑營養(yǎng)不良癥、卵黃狀、5。巴基斯坦、荷蘭、意大利和荷蘭患者中已發(fā)現(xiàn)視網(wǎng)膜色素變性（RP)變異。

KIAA1549基因位于 7q34，有 21 個外顯子。編碼的蛋白質(zhì)可能與視網(wǎng)膜特異性功能有關(guān)。已知遺傳變異會導致 RP86。

絆腳石中心體 ( KIZ )蛋白位于 20p11.23，有 15 個外顯子。編碼的蛋白質(zhì)在光感受器的連接纖毛和變異原因 RP69 中發(fā)揮作用。

卵磷脂視黃醇?；D(zhuǎn)移酶( LRAT )基因位于 4q32.1，有四個外顯子。編碼的蛋白質(zhì)催化視覺系統(tǒng)中維生素 A 代謝中的酯化步驟。遺傳變異導致 LCA 14 和青少年 RP。

男性生殖細胞相關(guān)激酶 ( MAK )基因位于 6p24.2，有 20 個外顯子。編碼的蛋白質(zhì)是一種激酶，在細胞周期調(diào)節(jié)中起重要作用。遺傳變異導致 RP62，該基因已在荷蘭、意大利、以色列和巴勒斯坦患者中發(fā)現(xiàn)。

MER 原癌基因酪氨酸激酶 ( MERTK )位于 2q13，有 19 個外顯子。它編碼一種跨膜蛋白，參與感光細胞 OS 的循環(huán)。它參與 RP38 的發(fā)病機制。法羅群島 30% 的視網(wǎng)膜色素變性（RP)病例是由創(chuàng)始變異引起的。

甲羥戊酸激酶 ( MVK )基因位于 12q24.11，有 13 個外顯子。遺傳變異與高 IgD 綜合征、甲羥戊酸尿癥、汗孔角化癥 3、多種類型和視網(wǎng)膜色素變性（RP)等表型相關(guān)。

NIMA 相關(guān)激酶 2 ( NEK2 )基因位于 1q32.3，有 9 個外顯子。它編碼一種調(diào)節(jié)有絲分裂的纖毛相關(guān)蛋白。它參與 RP67 的發(fā)病機制。

神經(jīng)元分化 1 ( NEUROD1 )基因位于 2q31.3，由四個外顯子組成。該基因編碼一種參與神經(jīng)發(fā)生的轉(zhuǎn)錄因子。遺傳變異會導致新生兒糖尿病、系統(tǒng)性神經(jīng)系統(tǒng)異常、早發(fā)性視網(wǎng)膜營養(yǎng)不良和 ARRP 綜合征。

光感受器纖毛肌動蛋白調(diào)節(jié)劑 ( PCARE )基因位于 2p23.2，有兩個外顯子。編碼的蛋白質(zhì)是一種參與光感受器功能的纖毛和肌動蛋白相關(guān)蛋白。遺傳變異導致 RP54，并已在瑞士人群中高頻率地在不同人群中被發(fā)現(xiàn)。

磷酸二酯酶 6G ( PDE6G )基因位于 17q25.3，由六個外顯子組成。它編碼 cGMP 磷酸二酯酶的 g 亞基，該酶是參與光傳導的關(guān)鍵酶復合物。在一個阿拉伯以色列家庭中，早發(fā)性 ARRP (RP57) 的剪接位點變體已被鑒定。

蛋白質(zhì)O 連接甘露糖 N-乙酰葡萄糖胺基轉(zhuǎn)移酶 1 (β 1,2-) ( POMGNT1 )基因位于 1p34.1，有 25 個外顯子。該基因編碼一種跨膜蛋白，介導 O-甘露糖基化。它與以下表型有關(guān)：肌營養(yǎng)不良癥-肌營養(yǎng)不良癥（先天性腦和眼異常），A 型，3；肌營養(yǎng)不良癥-肌營養(yǎng)不良癥（先天性智力障礙），B 型，3；肌營養(yǎng)不良癥-肌營養(yǎng)不良癥（肢帶型），C 型，3；和 RP76。

進行性視桿視錐細胞變性 ( PRCD )基因位于 17q25.1，有 8 個外顯子。編碼蛋白質(zhì)的功能尚不清楚，但變異會導致 RP36。在穆斯林阿拉伯患者中已發(fā)現(xiàn)導致視網(wǎng)膜色素變性（RP)的變異。

促視蛋白1 ( PROM1 )基因位于 4p15.32，有 35 個外顯子。編碼的蛋白質(zhì)參與感光盤膜的形態(tài)形成。遺傳變異導致各種表型，包括 Stargardt 病 4、視網(wǎng)膜黃斑營養(yǎng)不良 2、視錐細胞營養(yǎng)不良 12 和 RP41。在巴基斯坦家庭中發(fā)現(xiàn)了導致視網(wǎng)膜色素變性（RP)的變異。

蛋白S（PROS1）基因位于 3q11.1，有 16 個外顯子。該基因編碼參與抗凝的血漿蛋白，也參與視網(wǎng)膜色素變性（RP)的發(fā)病機制。

視黃醇結(jié)合蛋白 3 ( RBP3 )基因位于 10q11.22，由四個外顯子組成。它編碼一種糖蛋白，在感光細胞和 RPE 之間視黃酸的運輸中起著關(guān)鍵作用?；蜃儺惻c RP66（在一個意大利家族中發(fā)現(xiàn)）和高度近視的視網(wǎng)膜營養(yǎng)不良有關(guān)。

受體輔助蛋白 6 ( REEP6 )基因位于 19p13.3，有 6 個外顯子。編碼的蛋白質(zhì)調(diào)節(jié) ER 的結(jié)構(gòu)，并參與 RP77 的發(fā)病機制。

視網(wǎng)膜G 蛋白偶聯(lián)受體 ( RGR )基因位于 10q23.1，有 9 個外顯子。編碼的蛋白質(zhì)參與異構(gòu)化（從全反式視網(wǎng)膜到 11-順式視網(wǎng)膜）。遺傳變異導致 RP44 和脈絡膜硬化的發(fā)病機制。

視黃醛結(jié)合蛋白 1 ( RLBP1 )基因位于 15q26.1，由 9 個外顯子組成。編碼的蛋白質(zhì)是水溶性的，是視覺周期的功能成分。該基因變異與波斯尼亞視網(wǎng)膜營養(yǎng)不良、嚴重 RP、白點狀眼底和白點狀視網(wǎng)膜炎有關(guān)。

RP1樣1 ( RP1L1 )基因位于 8p23.1，有四個外顯子。它編碼一種參與微管聚合的視網(wǎng)膜特異性蛋白質(zhì)。已知該基因變異會導致隱匿性黃斑營養(yǎng)不良和 RP88。

含有 11 個不育 α 基序結(jié)構(gòu)域的基因 ( SAMD11 )位于1p36.33，有 15 個外顯子，已知可導致 RP。

溶質(zhì)載體家族7 成員 14 ( SLC7A14 )基因位于 3q26.2，有 8 個外顯子。該基因編碼一種轉(zhuǎn)運蛋白，參與溶酶體對陽離子氨基酸的吸收。在中國 RP68 患者中發(fā)現(xiàn)了該基因變異。

精子發(fā)生相關(guān)基因7 ( SPATA7 )位于 14q31.3，有 16 個外顯子。該基因變異導致 LCA、RP、青少年視網(wǎng)膜色素變性（RP)和 CORD。在葡萄牙和法裔加拿大患者中發(fā)現(xiàn)了導致視網(wǎng)膜色素變性（RP)的變異。

tRNA核苷酸轉(zhuǎn)移酶 1 ( TRNT1 ) 基因位于 3p26.2，由 11 個外顯子組成。它編碼一種 CCA 添加酶。該遺傳變異會導致鐵粒幼細胞性貧血伴免疫缺陷、發(fā)燒和發(fā)育遲緩 (SIFD)、伴有視網(wǎng)膜色素變性（RP)的 SIFD 以及無綜合征 RP。

四肽重復域 8 ( TTC8 )基因位于 14q31.3，有 18 個外顯子。編碼的蛋白質(zhì)參與纖毛的形成?；蜃儺悓е?RP51 和 BBS8。在北印度和巴基斯坦家庭中發(fā)現(xiàn)了導致視網(wǎng)膜色素變性（RP)的變異。

TUB樣蛋白 1 ( TULP1 )基因位于 6p21.31，有 15 個外顯子。編碼的蛋白質(zhì)參與感光細胞的生理學（蛋白質(zhì)運輸）。遺傳變異導致 LCA 和 RP14。

鋅指蛋白 408 ( ZNF408 )基因位于 11p11.2，有 5 個外顯子。編碼的蛋白質(zhì)是參與視網(wǎng)膜血管生成的鋅指轉(zhuǎn)錄因子的成員。該基因變異導致滲出性玻璃體視網(wǎng)膜病變 6 和 RP72。在西班牙家族中發(fā)現(xiàn)了導致視網(wǎng)膜色素變性（RP)的變異。

鋅指蛋白513 ( ZNF513 )基因位于 2p23.3，有五個外顯子。編碼的蛋白質(zhì)作為視網(wǎng)膜發(fā)育的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)劑。在巴基斯坦家庭中發(fā)現(xiàn)了導致視網(wǎng)膜色素變性（RP)的變異。
 

X連鎖視網(wǎng)膜色素變性

X 連鎖視網(wǎng)膜色素變性 (XLRP) 是視網(wǎng)膜色素變性（RP)中最嚴重的類型，癥狀發(fā)展非?？欤?0 或 40 歲即達到法定失明）。XLRP 占所有視網(wǎng)膜色素變性（RP)病例的 10%–15%，發(fā)病率為 1：25,000 人。RP 癥狀發(fā)作較早（10 歲左右）。已定位 XLRP 的 6 個基因，其中僅 3 個基因已鑒定，另外 3 個尚未鑒定。已鑒定的基因包括RPGR、RP2和OFD1。RPGR和RP2是主要基因，占 85%–95% 的 XLRP 病例。

視網(wǎng)膜色素變性 GTPase 調(diào)節(jié)基因

視網(wǎng)膜色素變性 GTP 酶調(diào)節(jié)基因 ( RPGR ) 是第一個發(fā)現(xiàn)的 XLRP 基因（于 1996 年）。該基因位于 Xp11.4 位置。RPGR與 80% 的 XLRP 病例、10%–20% 的家族性視網(wǎng)膜色素變性（RP)病例以及 12%–15% 的所有散發(fā)性病例有關(guān)。它由 22個外顯子組成，可編碼 RPGR 蛋白。該蛋白參與微管組織和纖毛蛋白運輸。

其中，已知 10 種不同的 RPGR 蛋白同工型，其中只有兩種是主要同工型：RPGR ex1-19和 RPGR ORF15。 兩種同工型的 N 末端均編碼染色體凝聚 1 樣結(jié)構(gòu)域或 RCC1 樣結(jié)構(gòu)域 (RLD) 的調(diào)節(jié)因子。RPGR ex1-19同工型也稱為組成型同工型，包括從 1 到 19 的所有外顯子。它編碼一種在整個身體中表達的 815 個氨基酸的蛋白質(zhì)。它在初級纖毛的軸絲中表達。RPGR ORF15同工型是視網(wǎng)膜特異性的，在連接纖毛的光感受器中表達。它編碼一種 1152 個氨基酸的蛋白質(zhì)。該同工型的末端外顯子含有富含嘌呤的序列。該序列的重復性使其容易發(fā)生變化。大多數(shù) ORF15 變體表現(xiàn)出蛋白質(zhì)的過早截短。組成型異構(gòu)體在早期眼睛發(fā)育中起著重要作用，而視網(wǎng)膜特異性異構(gòu)體在成熟視網(wǎng)膜中發(fā)揮作用。 在小鼠模型中，已經(jīng)顯示這兩種主要異構(gòu)體的微調(diào)對于 RPGR 蛋白的正常運作至關(guān)重要。

已知RPGR的 500 多種遺傳變異與各種視網(wǎng)膜營養(yǎng)不良有關(guān)，其中大多數(shù)是移碼變異和無義變異，而 10% 的變異是剪接位點變異。RPGR的變異會影響蛋白質(zhì)運輸，因此也會對光感受器的功能和存活產(chǎn)生不利影響。

視網(wǎng)膜色素變性2基因

已鑒定出的第二個 XLRP 基因是視網(wǎng)膜色素變性 2 (RP2)。 該基因于 1998 年通過連鎖分析鑒定出來。該基因位于 Xp11.3 位置，橫跨 1 kb 的 DNA。它由五個外顯子組成，編碼一個 350 個氨基酸的蛋白質(zhì)。該蛋白質(zhì)在感光細胞 RPE 的質(zhì)膜以及視網(wǎng)膜的許多其他細胞中表達。它有兩個結(jié)構(gòu)域：朝向 N 端的微管蛋白折疊輔因子 C 樣結(jié)構(gòu)域 (TBCC 結(jié)構(gòu)域) 和朝向 C 端的核苷二磷酸激酶樣結(jié)構(gòu)域 (NDPK)。在感光細胞中，它顯示出對 Arf 樣 3（Arl3，一種小 G 蛋白）的 GTP 酶活化功能，并通過其 N 端區(qū)域與其結(jié)合。這兩種蛋白質(zhì)在連接纖毛處的組裝對膜蛋白（GRK1、PDE6 和傳導蛋白）和纖毛蛋白（包括磷酸二酯酶、腎囊蛋白 3 和驅(qū)動蛋白）向感光細胞外節(jié)的運輸起著至關(guān)重要的作用。小鼠模型已經(jīng)證實了這一點。

在 RP2 疾病病例中觀察到嚴重癥狀、發(fā)病年齡早、進展速度快以及早期黃斑變性。與女性相比，男性受到的影響更為嚴重，并在 40 歲時成為法定盲人。

蛋白質(zhì)的普遍表達無法解釋為何變異只對感光細胞產(chǎn)生不利影響。這可能是由于感光細胞的代謝活性高，因此需要不間斷的蛋白質(zhì)從內(nèi)臟到外臟的運輸。在該基因中，已知有 133 種變異會導致該疾病。其中，43 種變異是錯義的，15 種是剪接位點變異，14 種是無義變異，50 種是插入/缺失或其他類型的變異。TBCC 結(jié)構(gòu)域被稱為變異熱點。大多數(shù)變異已在第 2 個外顯子中描述。超過 50% 的RP2變異通過不穩(wěn)定和最終降解蛋白質(zhì)導致疾病。

OFD1 中心粒和中心粒衛(wèi)星蛋白 ( OFD1 )基因位于 Xp22.2，有 27 個外顯子。該基因編碼一種參與調(diào)節(jié)纖毛發(fā)生和神經(jīng)保護的蛋白質(zhì)。它參與了 Joubert 綜合征、口面指綜合征和 RP23 的發(fā)病機制。