【佳學(xué)基因檢測(cè)】CYP1A1 MspI 和外顯子 7 基因多態(tài)性基因檢測(cè)如何預(yù)測(cè)肺癌風(fēng)險(xiǎn)?
腫瘤基因檢測(cè)與靶向藥物選擇導(dǎo)讀:
背景
許多研究已經(jīng)檢查了 CYP1A1 MspI 和外顯子 7 基因多態(tài)性與不同人群肺癌風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)聯(lián),但他們的結(jié)果并不一致。
方法
為了更正確地評(píng)估這種關(guān)系,進(jìn)行了薈萃分析和審查。在 PubMed、Embase、Web of Science 和 CNKI 數(shù)據(jù)庫(kù)中搜索截至 2010 年 6 月發(fā)表的病例對(duì)照研究。提取數(shù)據(jù)并計(jì)算具有 95% 置信區(qū)間 (CI) 的匯總優(yōu)勢(shì)比 (OR)。
結(jié)果
最終,納入了 64 項(xiàng)研究,包括來(lái)自 49 個(gè) MspI 基因型病例對(duì)照研究的 18,397 名受試者和來(lái)自 40 個(gè)外顯子 7 基因型病例對(duì)照研究的 18,518 名患者。肺癌風(fēng)險(xiǎn)顯著升高與 2 種 MspI 基因型變異相關(guān)(C 型與 A 型:OR = 1.26,95% CI = 1.12-1.42;B 型和 C 型聯(lián)合與 A 型:OR = 1.20,95% CI = 1.13-1.28) 在總?cè)丝谥?。在分層分析中,在亞洲人、高加索人、?SCC、肺 AC 和男性人群中發(fā)現(xiàn)了顯著相關(guān)性,而不是在混合人群、肺 SCLC 和女性人群中。然而,在肺癌的基因因素與非基因因素的風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)確定課題組的薈萃分析中觀察到 CYP1A1 外顯子 7 的結(jié)果不一致,外顯子 7 多態(tài)性的兩個(gè)變體與肺癌風(fēng)險(xiǎn)顯著升高相關(guān)(對(duì)于 Val/Val 與 Ile/Ile:OR = 1.24, 95% CI = 1.09-1.42;(Ile/Val +Val/Val) vs Ile/Ile: OR = 1.15, 95% CI = 1.07-1.24) 在總?cè)丝谥?。在分層分析中,在亞洲人、高加索人、?SCC 和女性人群中發(fā)現(xiàn)了顯著的相關(guān)性,而不是在混合人群、肺 AD、肺 SCLC 和男性人群中。此外,在吸煙人群中發(fā)現(xiàn)了 CYP1A1 MspI 和外顯子 7 基因的顯著關(guān)聯(lián),而在非吸煙人群中未發(fā)現(xiàn)。
結(jié)論
該薈萃分析表明,CYP1A1 的 MspI 和外顯子 7 多態(tài)性與肺癌易感性增加相關(guān),并且 CYP1A1 多態(tài)性的兩種基因型與吸煙之間存在相互作用,但這些關(guān)聯(lián)因不同種族人群、肺癌組織學(xué)類(lèi)型和性別而異病例和對(duì)照人群。
關(guān)鍵詞: CYP1A1,多態(tài)性,肺癌,易感性,Meta分析
1. 基因檢測(cè)與靶向藥物基礎(chǔ)知識(shí):
盡管診斷和治療技術(shù)有所改進(jìn),但肺癌仍然是全球最致命的癌癥 。其發(fā)病率在世界許多地區(qū)尚未見(jiàn)頂,特別是在中國(guó),已成為全球重大公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)。肺癌發(fā)生的機(jī)制尚不清楚。盡管吸煙是肺癌的主要原因,但并非所有吸煙者都會(huì)患肺癌 ,這表明遺傳易感性等其他原因可能會(huì)導(dǎo)致個(gè)體肺癌風(fēng)險(xiǎn)的變化 。許多環(huán)境致癌物需要通過(guò)藥物代謝酶進(jìn)行代謝激活。近年來(lái),一些常見(jiàn)的低外顯率基因被認(rèn)為是潛在的肺癌易感基因。
細(xì)胞色素 P450 1A1 (CYP1A1) 將幾種疑似致癌物,特別是多環(huán)芳烴 (PAHs) 代謝成高活性中間體 。這些化合物與 DNA 結(jié)合形成加合物,如果不加以修復(fù),就會(huì)引發(fā)或加速致癌作用。雖然 PAHs 在環(huán)境中無(wú)處不在,但引起最大關(guān)注的顯著暴露源包括吸煙、空氣污染、飲食和某些職業(yè) 。已經(jīng)描述了 CYP1A1 基因的兩個(gè)功能上重要的非同義多態(tài)性,即外顯子 7 中密碼子 462 的堿基取代,導(dǎo)致異亮氨酸被纈氨酸取代(Ile462Val(外顯子 7))(國(guó)家生物技術(shù)信息中心單核苷酸多態(tài)性(SNP)標(biāo)識(shí)符rs1048943;腺嘌呤 (A) 到 2455 (2455A.G) 核苷酸處的鳥(niǎo)嘌呤 (G) 取代和 3'-非翻譯區(qū) MspI 位點(diǎn)的點(diǎn)突變 (胸腺嘧啶 (T) 到胞嘧啶 (C)) (rs4646903; 3801T.C) 。MspI 限制性位點(diǎn)多態(tài)性導(dǎo)致三種基因型:沒(méi)有 MspI 位點(diǎn)的主要純合 m1 等位基因(基因型 A)、雜合子(基因型 B)和具有 MspI 位點(diǎn)的純合罕見(jiàn) m2 等位基因(基因型 C)。外顯子 7 限制性位點(diǎn)多態(tài)性導(dǎo)致三種基因型:主要純合子 (Ile/Ile)、雜合子 (Ile/Val) 和稀有純合子 (Val/Val)。
Kawajiri 及其同事于 1990 年在亞洲研究人群中新穎報(bào)道了 CYP1A1 多態(tài)性與肺癌之間的關(guān)聯(lián) (Febs Lett 1990;263:131-133),之后許多研究分析了 CYP1A1 多態(tài)性對(duì)肺癌風(fēng)險(xiǎn);然而,沒(méi)有達(dá)成明確的共識(shí)。此外,3 項(xiàng)薈萃分析報(bào)告了相互矛盾的結(jié)果。Houlston RS 在 Le Marchand L 等人進(jìn)行的薈萃分析中發(fā)現(xiàn),2000 年 MspI 多態(tài)性與肺癌風(fēng)險(xiǎn)之間沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著關(guān)聯(lián)。 僅包括 11 項(xiàng)研究,外顯子 7 多態(tài)性與肺癌風(fēng)險(xiǎn)無(wú)關(guān)。時(shí) × 然而,在僅包括中國(guó)人群的薈萃分析中指出,CYP1A1 MspI 和外顯子 7 多態(tài)性攜帶者患肺癌的風(fēng)險(xiǎn)更大。
一項(xiàng)研究可能不足以檢測(cè)多態(tài)性對(duì)肺癌的微小影響,特別是在相對(duì)較小的樣本量中。各種類(lèi)型的研究人群和研究設(shè)計(jì)也可能促成了這些不同的發(fā)現(xiàn)。為了闡明 CYP1A1 多態(tài)性對(duì)肺癌風(fēng)險(xiǎn)的影響,肺癌的基因因素與非基因因素的風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)確定課題組對(duì)迄今為止所有符合條件的病例對(duì)照研究進(jìn)行了更新的薈萃分析,并根據(jù)種族來(lái)源、肺癌的組織學(xué)類(lèi)型、病例和對(duì)照人群的性別和吸煙狀況。
2。材料和方法
2.1 出版物檢索
肺癌的基因因素與非基因因素的風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)確定課題組使用術(shù)語(yǔ)“CYP1A1”、“Cytochrome P450 1A1”、“polymorphism”和“肺癌。” 應(yīng)用了 2010 年 6 月的日期上限;沒(méi)有使用較低的日期限制。搜索是在沒(méi)有任何語(yǔ)言限制的情況下進(jìn)行的,重點(diǎn)是在人類(lèi)身上進(jìn)行的研究。肺癌的基因因素與非基因因素的風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)確定課題組還查閱了 Cochrane 圖書(shū)館的相關(guān)文章。同時(shí),手動(dòng)搜索評(píng)論和檢索文章的參考列表。當(dāng)相同的患者群體出現(xiàn)在多個(gè)出版物中時(shí),只有最近的或完整的研究被納入該薈萃分析。
2.2 納入標(biāo)準(zhǔn)
納入研究必須滿足以下標(biāo)準(zhǔn):他們(1)評(píng)估了 CYP1A1 基因多態(tài)性和肺癌風(fēng)險(xiǎn);(2)分別為病例對(duì)照研究或嵌套病例對(duì)照研究;(3) 分別提供肺癌病例和對(duì)照中 CYP1A1 MspI 和外顯子 7 多態(tài)性的個(gè)體基因型數(shù)量;(4) 證明基因型在對(duì)照組之間的分布處于哈代-溫伯格平衡。
2.3 數(shù)據(jù)提取
根據(jù)上述納入標(biāo)準(zhǔn),由 2 位作者獨(dú)立從所有符合條件的出版物中仔細(xì)提取信息。分歧通過(guò)兩位作者之間的討論得到解決。
從每項(xiàng)研究中收集以下數(shù)據(jù):第一作者的姓氏、出版年份、種族、病例和對(duì)照的總數(shù),以及分別攜帶 MspI 和外顯子 7 基因型的病例和對(duì)照的數(shù)量。如果主要研究中未報(bào)告任何類(lèi)別的數(shù)據(jù),則將這些項(xiàng)目指定為“不適用”。肺癌的基因因素與非基因因素的風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)確定課題組沒(méi)有聯(lián)系主要研究的作者索取信息。種族分為亞洲人、高加索人和混合種族。在肺癌的基因因素與非基因因素的風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)確定課題組的薈萃分析中,肺癌的組織學(xué)類(lèi)型分為肺鱗狀細(xì)胞癌(SCC)、腺癌(AC)和小細(xì)胞肺癌(SCLC)。吸煙史的定義非常復(fù)雜。如果每天吸煙的數(shù)量或煙草產(chǎn)品的類(lèi)型發(fā)生變化,則吸煙史涵蓋不同時(shí)期。香煙類(lèi)型分為過(guò)濾或未過(guò)濾的商業(yè)產(chǎn)品和當(dāng)?shù)貍鹘y(tǒng)手工制作的 khii yo 和 yamuan,均未過(guò)濾。根據(jù)一般標(biāo)準(zhǔn),不吸煙者被定義為一生中吸煙量少于 100 支的受試者。盡管研究中從不吸煙狀態(tài)的正確定義略有不同,但在肺癌的基因因素與非基因因素的風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)確定課題組的薈萃分析中,吸煙狀態(tài)被分為非吸煙者(或從不吸煙者)和吸煙者(無(wú)論吸煙程度如何)。肺癌的基因因素與非基因因素的風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)確定課題組沒(méi)有要求將研究納入肺癌的基因因素與非基因因素的風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)確定課題組的薈萃分析的最低患者數(shù)量。非吸煙者被定義為一生中吸煙少于 100 支的受試者。盡管研究中從不吸煙狀態(tài)的正確定義略有不同,但在肺癌的基因因素與非基因因素的風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)確定課題組的薈萃分析中,吸煙狀態(tài)被分為非吸煙者(或從不吸煙者)和吸煙者(無(wú)論吸煙程度如何)。肺癌的基因因素與非基因因素的風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)確定課題組沒(méi)有要求將研究納入肺癌的基因因素與非基因因素的風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)確定課題組的薈萃分析的最低患者數(shù)量。非吸煙者被定義為一生中吸煙少于 100 支的受試者。盡管研究中從不吸煙狀態(tài)的正確定義略有不同,但在肺癌的基因因素與非基因因素的風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)確定課題組的薈萃分析中,吸煙狀態(tài)被分為非吸煙者(或從不吸煙者)和吸煙者(無(wú)論吸煙程度如何)。肺癌的基因因素與非基因因素的風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)確定課題組沒(méi)有要求將研究納入肺癌的基因因素與非基因因素的風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)確定課題組的薈萃分析的最低患者數(shù)量。
2.4 統(tǒng)計(jì)分析
使用具有 95% CI 的 OR(優(yōu)勢(shì)比)來(lái)確定 CYP1A1MspI 和外顯子 7 多態(tài)性與肺癌風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度。肺癌的基因因素與非基因因素的風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)確定課題組評(píng)估了變異組合(即,MspI 的 B 型和 C 型以及外顯子 7 的 Ile/Val 和 Val/Val)與野生型純合子(MspI 的 A 型和外顯子 7 的 Ile/Ile)組合的這種風(fēng)險(xiǎn))。
計(jì)算了風(fēng)險(xiǎn)的匯總 OR。按種族進(jìn)行亞組分析。異質(zhì)性假設(shè)通過(guò)基于卡方的 Q 檢驗(yàn)進(jìn)行評(píng)估 。Q 檢驗(yàn)的 AP 值大于 0.10 表明研究之間缺乏異質(zhì)性,因此通過(guò)固定效應(yīng)模型(Mantel-Haenszel 方法)計(jì)算每項(xiàng)研究的匯總 OR 估計(jì)值 。否則,使用隨機(jī)效應(yīng)模型(DerSimonian 和 Laird 方法)。此外,還進(jìn)行了按種族、性別和肺癌組織學(xué)類(lèi)型分層的亞組分析。
進(jìn)行單向敏感性分析以確定結(jié)果的穩(wěn)定性——薈萃分析中的每項(xiàng)單獨(dú)研究都被省略以反映單獨(dú)數(shù)據(jù)集對(duì)匯總 OR 的影響。
通過(guò)漏斗圖估計(jì)潛在的發(fā)表偏倚,其中將每項(xiàng)研究的 log (OR) 標(biāo)準(zhǔn)誤差與其 log (OR) 作圖。不對(duì)稱(chēng)圖表明存在發(fā)表偏倚。漏斗圖不對(duì)稱(chēng)性通過(guò) Egger 線性回歸測(cè)試評(píng)估,這是一種線性回歸方法,可在 OR 的自然對(duì)數(shù)標(biāo)度上測(cè)量漏斗圖不對(duì)稱(chēng)性。正如 Egger 所建議的那樣,截距的顯著性由 t 檢驗(yàn)確定(P < 0.05 被認(rèn)為是具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的發(fā)表偏倚)。
所有計(jì)算均使用 STATA 10.0 版(Stata Corporation,College Station,TX)進(jìn)行。
3. 結(jié)果
3.1 研究特點(diǎn)
審查了 257 篇可能相關(guān)的引文,64 篇出版物符合納入標(biāo)準(zhǔn)并被納入肺癌的基因因素與非基因因素的風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)確定課題組的薈萃分析。研究檢索流程如圖1。
表格1介紹了這些研究的主要特征。對(duì)于 MspI 基因型,最終分析了 7658 例肺癌病例和 11839 例對(duì)照的 49 項(xiàng)研究。Raimondi 的研究 對(duì)高加索人和亞洲人的數(shù)據(jù)進(jìn)行了分類(lèi);因此,在匯總亞組分析中,研究中的每一組都被單獨(dú)考慮。對(duì)于外顯子 7 多態(tài)性,分析了 6067 例肺癌病例和 12451 例對(duì)照的 40 項(xiàng)研究。
圖1:搜索策略流程圖。
表格1
CYP1A1 MspI 和外顯子 7 基因型在本薈萃分析中包括的肺癌病例和對(duì)照中的分布
第一作者年
|
種族(原籍國(guó))
|
總樣本量
(病例/對(duì)照) |
MspI基因型肺癌病例 |
MspI 基因型的對(duì)照 |
外顯子7基因型肺癌病例 |
外顯子7基因型的控制 |
||||||||
B型
|
C型
|
A型
|
B型
|
C型
|
A型
|
Ile/Val
|
值/值
|
伊萊/伊萊
|
Ile/Val
|
值/值
|
伊萊/伊萊
|
|||
川尻 K-1990
|
亞洲(日本)
|
68/104
|
28
|
16
|
24
|
42
|
11
|
51
|
不適用
|
不適用
|
不適用
|
不適用
|
不適用
|
不適用
|
特弗雷 T-1991
|
高加索人(挪威)
|
221/212
|
47
|
2
|
172
|
43
|
2
|
167
|
不適用
|
不適用
|
不適用
|
不適用
|
不適用
|
不適用
|
希爾沃寧 A-1992
|
高加索人(芬蘭)
|
87/121
|
22
|
0
|
65
|
24
|
2
|
95
|
不適用
|
不適用
|
不適用
|
不適用
|
不適用
|
不適用
|
盾牌 PG-1993
|
混合人群
|
56/48
|
11
|
2
|
43
|
12
|
3
|
33
|
不適用
|
不適用
|
不適用
|
不適用
|
不適用
|
不適用
|
中地 K-1993
|
亞洲(日本)
|
31/127
|
7
|
13
|
11
|
55
|
11
|
61
|
11
|
6
|
14
|
44
|
4
|
79
|
亞歷山大AK-1994
|
高加索人(瑞典)
|
296/329
|
44
|
4
|
248
|
52
|
1
|
276
|
16
|
0
|
280
|
23
|
0
|
306
|
凱爾西 KT -1994
|
混合(非裔美國(guó)人)
|
72/97
|
11
|
1
|
60
|
21
|
2
|
74
|
不適用
|
不適用
|
不適用
|
不適用
|
不適用
|
不適用
|
坎特萊 AM-1995
|
高加索人(愛(ài)丁堡)
|
129/281
|
不適用
|
不適用
|
不適用
|
不適用
|
不適用
|
不適用
|
21
|
2
|
106
|
33
|
3
|
245
|
木原 M-1995
|
亞洲(日本)
|
97/258
|
45
|
16
|
36
|
105
|
41
|
112
|
31
|
5
|
59
|
98
|
14
|
143
|
許XP-1996
|
高加索人(美國(guó))
|
207/238
|
35
|
2
|
170
|
48
|
2
|
233
|
不適用
|
不適用
|
不適用
|
不適用
|
不適用
|
不適用
|
加西亞-克洛薩M-1997
|
混合人群
|
416/446
|
75
|
4
|
337
|
73
|
4
|
369
|
不適用
|
不適用
|
不適用
|
不適用
|
不適用
|
不適用
|
石部 N-1997
|
混合(墨西哥和非洲)
|
171/295
|
68
|
12
|
91
|
106
|
35
|
154
|
31
|
7
|
132
|
70
|
20
|
204
|
洪永生-1998
|
亞洲(韓國(guó))
|
85/63
|
45
|
6
|
34
|
31
|
3
|
29
|
68
|
1
|
16
|
60
|
1
|
2
|
太奧利E-1998
|
混合人群
|
105/307
|
30
|
9
|
59
|
101
|
18
|
170
|
8
|
1
|
94
|
18
|
0
|
272
|
杉村 H-1998
|
亞洲(日本)
|
247/185
|
不適用
|
不適用
|
不適用
|
不適用
|
不適用
|
不適用
|
94
|
28
|
125
|
84
|
7
|
94
|
勒馬爾尚 L-1998
|
混合人群
|
341/456
|
121
|
35
|
183
|
160
|
44
|
250
|
68
|
6
|
263
|
105
|
13
|
335
|
薛KX-1999
|
亞洲(中國(guó))
|
103/131
|
不適用
|
不適用
|
不適用
|
不適用
|
不適用
|
不適用
|
31
|
18
|
54
|
36
|
11
|
36
|
胡永利-1999
|
亞洲(中國(guó))
|
59/132
|
22
|
15
|
22
|
76
|
22
|
34
|
33
|
7
|
19
|
102
|
9
|
21
|
倫敦 SJ-2000
|
亞洲(中國(guó))
|
214/669
|
不適用
|
不適用
|
不適用
|
不適用
|
不適用
|
不適用
|
39
|
8
|
167
|
130
|
27
|
512
|
德雷斯勒 CM-2000
|
高加索人(美國(guó))
|
158/149
|
37*
|
121
|
17*
|
132
|
不適用
|
不適用
|
不適用
|
不適用
|
不適用
|
不適用
|
||
宋N-2001
|
亞洲(中國(guó))
|
217/404
|
129
|
28
|
60
|
175
|
56
|
173
|
130
|
9
|
78
|
181
|
13
|
210
|
拉特納辛格 D-2001
|
高加索人(美國(guó))
|
282/324
|
不適用
|
不適用
|
不適用
|
不適用
|
不適用
|
不適用
|
36
|
3
|
243
|
48
|
3
|
273
|
醌類(lèi) L-2001
|
高加索人(智利)
|
60/174
|
29
|
10
|
16
|
38
|
16
|
86
|
35
|
10
|
15
|
52
|
14
|
54
|
陳S-2001
|
亞洲(中國(guó))
|
106/106
|
不適用
|
不適用
|
不適用
|
不適用
|
不適用
|
不適用
|
38
|
10
|
58
|
33
|
3
|
70
|
薛KX-2001
|
亞洲(中國(guó))
|
106/106
|
不適用
|
不適用
|
不適用
|
不適用
|
不適用
|
不適用
|
38
|
10
|
58
|
33
|
3
|
33
|
尹LH-2002
|
亞洲(中國(guó))
|
84/84
|
34
|
13
|
37
|
38
|
18
|
28
|
不適用
|
不適用
|
不適用
|
不適用
|
不適用
|
不適用
|
周學(xué)文-2002
|
亞洲(中國(guó))
|
92/98
|
43
|
15
|
34
|
34
|
13
|
51
|
66
|
11
|
15
|
65
|
6
|
65
|
蔡XL-2003
|
亞洲(中國(guó))
|
91/138
|
23
|
36
|
32
|
46
|
39
|
53
|
不適用
|
不適用
|
不適用
|
不適用
|
不適用
|
不適用
|
清原 C-2003
|
亞洲(日本)
|
158/259
|
64
|
17
|
77
|
115
|
28
|
116
|
不適用
|
不適用
|
不適用
|
不適用
|
不適用
|
不適用
|
太油E-2003
|
混合人群
|
109/424 MspI
110/707外顯子7 |
20
|
5
|
84
|
75
|
4
|
345
|
16
|
1
|
93
|
70
|
2
|
635
|
王J-2003
|
亞洲(中國(guó))
|
162/181
|
76
|
22
|
64
|
78
|
38
|
65
|
不適用
|
不適用
|
不適用
|
不適用
|
不適用
|
不適用
|
迪亞萊娜 IA-2003
|
高加索人(希臘)
|
122/178
|
28
|
5
|
89
|
45
|
3
|
130
|
不適用
|
不適用
|
不適用
|
不適用
|
不適用
|
不適用
|
董CT-2004
|
亞洲(中國(guó))
|
82/91
|
不適用
|
不適用
|
不適用
|
不適用
|
不適用
|
不適用
|
36
|
18
|
28
|
32
|
10
|
32
|
顧YF-2004
|
亞洲(中國(guó))
|
180/224
|
129 *
|
51
|
138*
|
86
|
不適用
|
不適用
|
不適用
|
不適用
|
不適用
|
不適用
|
||
梁GY-2004
|
亞洲(中國(guó))
|
152/152
|
82
|
20
|
50
|
71
|
11
|
70
|
不適用
|
不適用
|
不適用
|
不適用
|
不適用
|
不適用
|
陳SD-2004
|
亞洲(中國(guó))
|
58/62
|
15
|
23
|
20
|
20
|
18
|
24
|
不適用
|
不適用
|
不適用
|
不適用
|
不適用
|
不適用
|
楊XR-2004
|
亞洲(中國(guó))
|
200/144
|
不適用
|
不適用
|
不適用
|
不適用
|
不適用
|
不適用
|
96
|
11
|
90
|
39
|
7
|
98
|
Sobti RC-2004
|
亞洲(印度)
|
100/76
|
45
|
6
|
49
|
29
|
5
|
42
|
67
|
29
|
4
|
53
|
15
|
8
|
文茨拉夫 AS-2005
|
高加索人(美國(guó))
|
128/181
|
35
|
0
|
93
|
30
|
4
|
116
|
5 #
|
124
|
14 #
|
134
|
||
扳手 MR-2005
|
混合人群
|
371/944 MspI 363/930外顯子7
|
166*
|
205
|
472*
|
472
|
64 #
|
302
|
219 #
|
711
|
||||
吳DP-2005
|
亞洲(新加坡)
|
126/162
|
61
|
22
|
41
|
87
|
19
|
56
|
39
|
13
|
74
|
63
|
7
|
91
|
拉森 EJ-2005
|
高加索人(澳大利亞)
|
1050/581
|
不適用
|
不適用
|
不適用
|
不適用
|
不適用
|
不適用
|
84
|
8
|
958
|
27
|
2
|
552
|
雷蒙迪 S-2005
|
白種人
|
165/519 MspI
175/723外顯子7 |
43*
|
122
|
102*
|
417
|
32 #
|
143
|
67 #
|
656
|
||||
雷蒙迪 S-2005-2
|
亞洲人
|
46/138 MspI
60/212 外顯子7 |
28*
|
18
|
95*
|
43
|
30 #
|
30
|
96 #
|
116
|
||||
斯雷亞 L-2005
|
亞洲(印度)
|
146/146
|
53
|
22
|
71
|
45
|
8
|
93
|
不適用
|
不適用
|
不適用
|
不適用
|
不適用
|
不適用
|
阿多尼斯 M-2005
|
混合人群
|
57/103
|
31
|
11
|
15
|
33
|
26
|
44
|
不適用
|
不適用
|
不適用
|
不適用
|
不適用
|
不適用
|
別洛古波娃-2006
|
高加索人(俄羅斯)
|
141/450
|
35
|
2
|
104
|
90
|
3
|
357
|
不適用
|
不適用
|
不適用
|
不適用
|
不適用
|
不適用
|
李博士-2006
|
亞洲(中國(guó))
|
150/152
|
不適用
|
不適用
|
不適用
|
不適用
|
不適用
|
不適用
|
104
|
14
|
32
|
105
|
8
|
105
|
皮薩尼 P-2006
|
亞洲(泰國(guó))
|
211/408
|
87
|
55
|
26
|
155
|
78
|
53
|
79
|
10
|
78
|
129
|
23
|
135
|
楊MH-2007
|
亞洲(韓國(guó))
|
314/349
|
不適用
|
不適用
|
不適用
|
不適用
|
不適用
|
不適用
|
116
|
16
|
182
|
111
|
18
|
220
|
陶WH-2007
|
亞洲(中國(guó))
|
47/94
|
19
|
4
|
24
|
37
|
14
|
43
|
不適用
|
不適用
|
不適用
|
不適用
|
不適用
|
不適用
|
科特 ML-2007
|
混合人群
|
354/440
|
80
|
5
|
269
|
95
|
6
|
339
|
19
|
0
|
326
|
34
|
6
|
400
|
夏Y-2008
|
亞洲(中國(guó))
|
58/116
|
36
|
5
|
17
|
58
|
18
|
40
|
不適用
|
不適用
|
不適用
|
不適用
|
不適用
|
不適用
|
齊XS-2008
|
亞洲(中國(guó))
|
53/72
|
29
|
7
|
17
|
38
|
11
|
23
|
不適用
|
不適用
|
不適用
|
不適用
|
不適用
|
不適用
|
尹KA-2008
|
亞洲(韓國(guó))
|
213/213
|
不適用
|
不適用
|
不適用
|
不適用
|
不適用
|
不適用
|
76
|
10
|
127
|
87
|
10
|
116
|
加列戈斯-阿雷奧拉-2008
|
混合人群
|
222/248
|
不適用
|
不適用
|
不適用
|
不適用
|
不適用
|
不適用
|
91
|
40
|
91
|
104
|
11
|
133
|
沙阿PP-2008
|
亞洲(印度)
|
200/200
|
94*
|
106
|
63*
|
137
|
67 #
|
133
|
44 #
|
156
|
||||
庫(kù)馬爾 M-2009
|
亞洲(印度)
|
93/253
|
不適用
|
不適用
|
不適用
|
不適用
|
不適用
|
不適用
|
17
|
3
|
73
|
40
|
3
|
210
|
科特 ML-2009
|
混合人群
|
502/523
|
109
|
14
|
373
|
110
|
7
|
402
|
38
|
0
|
464
|
32
|
2
|
489
|
本間 HN-2009
|
混合人群
|
200/264
|
76
|
11
|
113
|
94
|
9
|
161
|
不適用
|
不適用
|
不適用
|
不適用
|
不適用
|
不適用
|
克林奇 J-2009
|
亞洲(泰國(guó))
|
85/82
|
66*
|
19
|
66*
|
16
|
47 #
|
33
|
42 #
|
38
|
||||
蒂莫菲耶娃 MN-2009
|
高加索人(德語(yǔ))
|
619/1264
|
不適用
|
不適用
|
不適用
|
不適用
|
不適用
|
不適用
|
248
|
61
|
260
|
545
|
117
|
585
|
沙菲SM-2009
|
亞洲(印度)
|
109/163
|
81*
|
28
|
85*
|
78
|
不適用
|
不適用
|
不適用
|
不適用
|
不適用
|
不適用
|
||
金宇-2010
|
亞洲(中國(guó))
|
124/154
|
71*
|
79
|
70*
|
80
|
不適用
|
不適用
|
不適用
|
不適用
|
不適用
|
不適用
|
||
萊特 CM-2010
|
高加索人(澳大利亞)
|
1040/784
|
219
|
24
|
797
|
128
|
10
|
646
|
103
|
8
|
929
|
40
|
3
|
741
|
NA,不適用;*,TypeB和TypeC基因型的組合數(shù);#,組合的 Ile/Val 和 Val/Val 基因型的數(shù)量。
在 64 篇出版物中,50 篇以英文出版,14 篇以中文出版。樣本量從 104 到 1824 不等。所有病例均經(jīng)組織學(xué)證實(shí)。對(duì)照組主要是健康人群,并與年齡、種族和吸煙狀況相匹配。
MspI有26組亞洲人,11組高加索人,12個(gè)混合人群;對(duì)于外顯子7,有22組亞洲人,10組高加索人,8個(gè)混合人群。對(duì)照受試者中的所有多態(tài)性均處于Hardy-Weinberg平衡。
3.2 Meta分析結(jié)果
3.2.1 CYP1A1 MspI 變異與肺癌風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)聯(lián)
桌子???
表2
2列出主要結(jié)果??傮w而言,肺癌風(fēng)險(xiǎn)顯著升高與 CYP1A1 MspI 的 2 種變體相關(guān)(C 型與 A 型:OR = 1.26,95% CI = 1.12-1.42,異質(zhì)性P = 0.003;B 型和 C 型組合與A 型:OR = 1.20,95% CI = 1.13-1.28,異質(zhì)性P = 0.000)(圖???2)。
表 2
本薈萃分析中 CYP1A1 MspI 和外顯子 7 基因多態(tài)性的各種對(duì)比的總結(jié) OR
亞組分析
|
MspI基因型 |
外顯子7基因型 |
||||
對(duì)比
|
研究
|
OR(95%)PH
|
對(duì)比
|
研究
|
OR(95%)PH
|
|
全部的
|
C型與A型
(B型+C型)與A型 |
49
|
1.26(1.12-1.42) 0.003
1.20(1.13-1.28) 0.000 |
Val/Val vs Ile/Ile
(Ile/Val +Val/Val) vs Ile/Ile |
40
|
1.24(1.09-1.42) 0.004
1.15(1.07-1.24) 0.000 |
種族
|
||||||
亞洲人
|
C型與A型
(B型+C型)與A型 |
26
|
1.24(1.12-1.43) 0.004
1.30(1.17-1.44) 0.002 |
Val/Val vs Ile/Ile
(Ile/Val +Val/Val)vs Ile/Ile |
22
|
1.22(1.16-1.59) 0.016
1.21(1.09-1.34) 0.000 |
白種人
|
C型與A型
(B型+C型)與A型 |
11
|
1.25(1.09-1.36) 0.053
1.35(1.18-1.54) 0.046 |
Val/Val vs Ile/Ile
(Ile/Val +Val/Val) vs Ile/Ile |
10
|
1.24(1.17-1.43) 0.090
1.28(1.12-1.45) 0.000 |
混合人口
|
C型與A型
(B型+C型)與A型 |
12
|
1.05(0.89-1.28) 0.140
1.02(0.92-1.14) 0.330 |
Val/Val vs Ile/Ile
(Ile/Val +Val/Val) vs Ile/Ile |
8
|
0.84(0.77-1.03) 0.090
0.92(0.79-1.06) 0.001 |
組織學(xué)類(lèi)型
|
||||||
SCC
|
C型與A型
(B型+C型)與A型 |
13
|
1.87(1.58-2.14)0.005
1.93(1.62-2.30) 0.000 |
Val/Val vs Ile/Ile
(Ile/Val +Val/Val) vs Ile/Ile |
11
|
1.38(1.12-1.66) 0.004
1.42(1.18-1.70) 0.007 |
交流電
|
C型與A型
(B型+C型)與A型 |
12
|
1.34(1.14-1.56)0.014
1.20(1.01-1.43) 0.000 |
Val/Val vs Ile/Ile
(Ile/Val +Val/Val) vs Ile/Ile |
10
|
0.90(0.72-1.08) 0.005
0.95(0.79-1.15) 0.001 |
小細(xì)胞肺癌
|
C型與A型
(B型+C型)與A型 |
8
|
0.96(0.70-1.26)0.864
1.06(0.77-1.45) 0.976 |
Val/Val vs Ile/Ile
(Ile/Val +Val/Val) vs Ile/Ile |
7
|
0.84(0.68-1.08)0.068
0.78(0.53-1.14) 0.039 |
性別
|
||||||
男性
|
C型與A型
(B型+C型)與A型 |
3
|
1.39(1.23-1.79) 0.210
1.46(1.07-1.98) 0.380 |
Val/Val vs Ile/Ile
(Ile/Val +Val/Val) vs Ile/Ile |
7
|
1.18(0.92-1.35) 0.360
1.15(0.96-1.39) 0.298 |
女性
|
C型與A型
(B型+C型)與A型 |
7
|
0.92(0.84-1.16) 0.003
0.85(0.71-1.02) 0.000 |
Val/Val vs Ile/Ile
(Ile/Val +Val/Val) vs Ile/Ile |
3
|
1.29(1.08-1.51) 0.000
1.24(1.05-1.47) 0.002 |
吸煙狀況
|
13
|
10
|
||||
吸煙者
|
C型與A型
(B型+C型)與A型 |
1.62(1.33-1.96) 0.000
1.75(1.44-2.13) 0.003 |
Val/Val vs Ile/Ile
(Ile/Val +Val/Val) vs Ile/Ile |
1.84(1.36-2.08) 0.003
1.62(1.24-2.11) 0.004 |
||
不吸煙者
|
C型與A型
(B型+C型)與A型 |
1.18(0.96-1.48) 0.086
1.09(0.90-1.33) 0.114 |
Val/Val vs Ile/Ile
(Ile/Val +Val/Val) vs Ile/Ile |
1.18(0.96-1.38) 0.080
1.07(0.88-1.31) 0.002 |
異質(zhì)性檢驗(yàn) Q 檢驗(yàn)的P h P 值
圖 2:對(duì)于 B 型和 C 型與 A 型的組合,與 CYP1A1 MspI 相關(guān)的肺癌風(fēng)險(xiǎn)的森林圖(隨機(jī)效應(yīng)模型)。每個(gè)框代表 OR 點(diǎn)估計(jì),其面積與研究的權(quán)重成正比。菱形(和虛線)代表總體匯總估計(jì),CI 由其寬度表示。不間斷的垂直線設(shè)置為空值(OR = 1.0)。
在按種族進(jìn)行的分層分析中,在亞洲人中,C 型與 A 型(OR = 1.24, 95% CI = 1.12-1.43; P = 0.004 異質(zhì)性)、B 型和 C 型組合與 A型的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加( OR = 1.30,95% CI = 1.17-1.44;異質(zhì)性P = 0.002)。在白種人中,C 型與 A 型(OR = 1.25;95% CI = 1.09-1.36;P = 0.052 異質(zhì)性)、B 型和 C 型組合與 A 型(OR = 1.35;95% CI = 1.18-1.54;異質(zhì)性P = 0.046)。然而,在混合人群中,沒(méi)有觀察到顯著的關(guān)聯(lián)(表???
(表2)。
64 項(xiàng)研究中有14 項(xiàng) 檢查了 CYP1A1 MspI 基因型與不同組織學(xué)類(lèi)型肺的風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系癌癥包括 SCC、AC 和 SCLC。在肺 SCC 和肺 AC 中,C 型與 A 型、B 型和 C 型聯(lián)合與 A 型的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。然而,在肺 SCLC 中,C 型與 A 型均未觀察到顯著相關(guān)性(OR = 0.96;95% CI = 0.70-1.26;P= 0.864(異質(zhì)性)或 B 型和 C 型結(jié)合與 A 型(OR = 1.06;95% CI = 0.77-1.45;P = 0.976 異質(zhì)性)(圖???3)。
圖 3:與 CYP1A1 MspI 相關(guān)的肺癌風(fēng)險(xiǎn)的森林圖(隨機(jī)效應(yīng)模型),用于按肺癌組織學(xué)類(lèi)型分層的 B 型和 C 型與 A 型的組合。
64項(xiàng)研究中有7項(xiàng)包括CYP1A1 MspI基因型與按性別(男性和女性)分層的肺癌風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)聯(lián)。對(duì)于男性人群(3 項(xiàng)研究),C 型與 A 型(OR = 1.39;95% CI = 1.23-1.79;P = 0.210 異質(zhì)性)、B 型和 C 型聯(lián)合與 A 型(OR = 1.46;95% CI = 1.07-1.98;異質(zhì)性P = 0.380)。然而,對(duì)于女性人群(7 項(xiàng)研究),C 型與 A 型均未觀察到顯著相關(guān)性(OR = 0.92;95% CI = 0.84-1.16;P= 0.003 異質(zhì)性)或 B 型和 C 型結(jié)合與 A 型(OR = 0.85;95% CI = 0.71-1.02;P = 0.000 異質(zhì)性)(圖???4)。
圖 4:按人口性別分層的 B 型和 C 型與 A 型組合的與 CYP1A1 MspI 相關(guān)的肺癌風(fēng)險(xiǎn)的森林圖(隨機(jī)效應(yīng)模型)。
64 項(xiàng)研究中有13 項(xiàng)包括 CYP1A1 MspI 基因型與按吸煙狀況分層的肺癌風(fēng)險(xiǎn)(非吸煙者或從不吸煙者和吸煙者)的關(guān)聯(lián))。對(duì)于吸煙者,C 型與 A 型(OR = 1. 62;95% CI = 1.33-1.96;P = 0.000 異質(zhì)性)、B 型和 C 型組合與 A 型(OR = 1.75; 95% CI = 1.44-2.13;P= 0.003 異質(zhì)性)。然而,對(duì)于非吸煙者,C 型與 A 型(OR = 1.18;95% CI = 0.96-1.186;P = 0.086 異質(zhì)性)或 B 型和 C 型結(jié)合與 A 型(OR = 1.09;95% CI = 0.90-1.33;異質(zhì)性P = 0.114)(圖???
(圖5)。
圖 5:根據(jù)人群吸煙狀況分層的 B 型和 C 型與 A 型組合的與 CYP1A1 MspI 相關(guān)的肺癌風(fēng)險(xiǎn)的森林圖(隨機(jī)效應(yīng)模型)。
3.2.2 CYP1A1外顯子7變異與肺癌風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)聯(lián)
對(duì)于薈萃分析中的所有研究,基因型、肺癌風(fēng)險(xiǎn)增加與 2 個(gè)外顯子 7 變異相關(guān)(對(duì)于 Val/Val 與 Ile/Ile:OR = 1.24,95% CI = 1.09-1.42,P = 0.004異質(zhì)性;對(duì)于 Ile/Val 和 Val/Val 組合與 Ile/Ile:OR = 1.15, 95% CI = 1.07-1.24, P = 0.000 異質(zhì)性)(圖???6)。
圖 6:聯(lián)合 Ile/Val 和 Val/Val 與 Ile/Ile 的 CYP1A1 外顯子 7 基因型相關(guān)肺癌風(fēng)險(xiǎn)的森林圖(隨機(jī)效應(yīng)模型)。
在按種族進(jìn)行的分層分析中,Val/Val 與 Ile/Ile 的亞洲攜帶者的風(fēng)險(xiǎn)更高(OR = 1.22,95% CI = 1.16-1.59;異質(zhì)性P = 0.016),Ile/Val 和 Val/Val 結(jié)合vs Ile/Ile(OR = 1.21, 95% CI = 1.09-1.34;P = 0.000 表示異質(zhì)性)。Val/Val 與 Ile/Ile(OR = 1.24;95% CI = 1.17-1.43; P = 0.090 異質(zhì)性)和 Ile/Val 和 Val/Val 組合與 Ile/Ile的白種人攜帶者中也觀察到顯著相關(guān)性( OR = 1.28;95% CI = 1.12-1.45;異質(zhì)性P = 0.000)。然而,在混合人群中,Val/Val 與 Ile/Ile 均未觀察到顯著相關(guān)性(OR = 0.84;95% CI = 0.77-1.03;P= 0.090(異質(zhì)性)或 Ile/Val 和 Val/Val 組合 vs Ile/Ile(OR = 0.92;95% CI = 0.79-1.06;異質(zhì)性P = 0.001)(表???
(表2)。
64 項(xiàng)研究中的12 項(xiàng)] 研究了 CYP1A1 外顯子 7 基因型與不同組織學(xué)類(lèi)型肺癌(包括 SCC、AC 和 SCLC)的風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系. 在肺 SCC 中,觀察到 Val/Val 與 Ile/Ile(OR = 1.38;95% CI = 1.12-1.66;P = 0.004 異質(zhì)性)或 Ile/Val 和 Val/Val 組合與 Ile/Ile的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加(OR = 1.42;95% CI = 1.18-1.70;P= 0.007 表示異質(zhì)性。然而,在肺 AC 和 SCLC 中,沒(méi)有觀察到 Val/Val 與 Ile/Ile 或 Ile/Val 和 Val/Val 組合與 Ile/Ile 的顯著關(guān)聯(lián)(圖???7)。
圖 7:肺癌組織學(xué)類(lèi)型與 CYP1A1 外顯子 7 基因型聯(lián)合 Ile/Val 和 Val/Val 與 Ile/Ile 相關(guān)的肺癌風(fēng)險(xiǎn)森林圖(隨機(jī)效應(yīng)模型)。
64項(xiàng)研究中有8 項(xiàng)]包括CYP1A1外顯子7基因型與按性別(男性和女性)分層的肺癌風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)聯(lián)。對(duì)于女性人群(3 項(xiàng)研究),觀察到 Val/Val 與 Ile/Ile(OR = 1.29;95% CI = 1.08-1.51;P = 0.000 異質(zhì)性)、Ile/Val 和 Val/Val 組合的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加vs Ile/Ile(OR = 1.24;95% CI = 1.05-1.47;異質(zhì)性P = 0.002)。然而,對(duì)于男性人群(7 項(xiàng)研究),沒(méi)有觀察到 Val/Val 與 Ile/Ile 的顯著關(guān)聯(lián)(OR = 1.18;95% CI = 0.92-1.35;異質(zhì)性P = 0.360)或 Ile/Val 和 Val/Val 組合 vs Ile/Ile(OR = 1.15;95% CI = 0.96-1.39;異質(zhì)性P = 0.298)(圖???8)。
圖 8:按人口性別分層的 Ile/Val 和 Val/Val 與 Ile/Ile 組合的 CYP1A1 外顯子 7 基因型相關(guān)肺癌風(fēng)險(xiǎn)的森林圖(隨機(jī)效應(yīng)模型)。
64項(xiàng)研究中有10 項(xiàng)包括 CYP1A1 外顯子7基因型與按吸煙狀況(非吸煙者或從不吸煙者和吸煙者)分層的肺癌風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)聯(lián)。對(duì)于吸煙者,觀察到 Val/Val 與 Ile/Ile(OR = 1.84;95% CI = 1.36-2.08;異質(zhì)性P = 0.003)、Ile/Val 和 Val/Val 組合與 Ile/Ile 的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加( OR = 1.62;95% CI = 1.24-2.11;異質(zhì)性P = 0.004)。然而,對(duì)于非吸煙者,Val/Val 與 Ile/Ile 沒(méi)有顯著相關(guān)性(OR = 1.18;95% CI = 0.96-1.38;P= 0.080(異質(zhì)性)或 Ile/Val 和 Val/Val 組合 vs Ile/Ile(OR = 1.07;95% CI = 0.88-1.31;異質(zhì)性P = 0.002)(圖???
9)。
圖 9:根據(jù)人群吸煙狀況分層的 Ile/Val 和 Val/Val 與 Ile/Ile 組合的 CYP1A1 外顯子 7 基因型相關(guān)肺癌風(fēng)險(xiǎn)的森林圖(隨機(jī)效應(yīng)模型)。
3.3 敏感性分析
在省略每項(xiàng)單獨(dú)研究時(shí),相應(yīng)的匯總 OR 沒(méi)有發(fā)生重大變化(數(shù)據(jù)未顯示)。
3.4 發(fā)表偏倚
進(jìn)行 Begg 漏斗圖和 Egger 檢驗(yàn)以確定任何發(fā)表偏倚。漏斗圖沒(méi)有表現(xiàn)出任何明顯的不對(duì)稱(chēng)(圖???10和
和 11)。通過(guò) Egger 檢驗(yàn)(用于提供漏斗圖對(duì)稱(chēng)性的統(tǒng)計(jì)證據(jù))沒(méi)有發(fā)表偏倚的證據(jù)(MspI 的發(fā)表偏倚 P = 0.558,外顯子 7 的發(fā)表偏倚 P = 0.722)。
圖 10:Begg 的 CYP1A1 MspI 基因多態(tài)性和 B 型和 C 型與 A 型組合的肺癌風(fēng)險(xiǎn)的漏斗圖。
圖 11:Begg 的 CYP1A1exon7 基因多態(tài)性和 Ile/Val 和 Val/Val 與 Ile/Ile 組合的肺癌風(fēng)險(xiǎn)的漏斗圖。
4。討論
CYP 基因是內(nèi)質(zhì)酶和胞質(zhì)酶的大家族,它們分別催化反應(yīng)性親電子化合物的活化和解毒,包括許多環(huán)境致癌物(例如苯并[a]芘)。CYP1A1 是一種 I 期酶,可調(diào)節(jié)主要類(lèi)別的煙草致癌物(如芳香胺和 PAH)的代謝活化 。因此,它可能會(huì)影響環(huán)境致癌物的代謝并改變肺癌的易感性。這項(xiàng)薈萃分析探討了 CYP1A1 MspI 和外顯子 7 基因多態(tài)性與肺癌風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)聯(lián),并進(jìn)行了按種族、肺癌組織學(xué)類(lèi)型、性別和病例和對(duì)照人群的吸煙狀況分層的亞組分析。肺癌的基因因素與非基因因素的風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)確定課題組的結(jié)果表明 CYP1A1 MspI 基因多態(tài)性與亞洲人、高加索人、肺 SCC、肺 AC 和男性人群的肺癌風(fēng)險(xiǎn)之間存在顯著關(guān)聯(lián),而在混合人群、肺 SCLC 和女性人群中未發(fā)現(xiàn)顯著關(guān)聯(lián)。有趣的是,在肺癌的基因因素與非基因因素的風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)確定課題組的薈萃分析中觀察到 CYP1A1 外顯子 7 多態(tài)性的結(jié)果不一致。對(duì)于 CYP1A1 外顯子 7 基因多態(tài)性與肺癌風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)聯(lián),在亞洲人、高加索人、肺 SCC 和女性人群中發(fā)現(xiàn)了顯著的關(guān)聯(lián),在混合人群、肺 AD、肺 SCLC 和男性人群中未發(fā)現(xiàn)顯著關(guān)聯(lián)。此外,在吸煙人群中發(fā)現(xiàn) CYP1A1 MspI 和外顯子 7 多態(tài)性與非吸煙人群之間存在顯著關(guān)聯(lián)。
當(dāng)根據(jù)種族分層時(shí),在亞洲人和白種人中發(fā)現(xiàn) 2 個(gè) MspI 基因型變體的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加,但在混合人群中未發(fā)現(xiàn)顯著相關(guān)性。對(duì)于外顯子 7 多態(tài)性,在亞洲人和白種人中發(fā)現(xiàn)了相同的風(fēng)險(xiǎn),而不是在混合人群中。這些發(fā)現(xiàn)表明 CYP1A1 MspI 的多態(tài)性和外顯子 7 的多態(tài)性在肺癌患者的特定種族中可能很重要。人口分層是一個(gè)值得關(guān)注的領(lǐng)域,并且可能導(dǎo)致標(biāo)記與疾病之間關(guān)聯(lián)的虛假證據(jù),表明種族差異可能在遺傳背景和他們生活的環(huán)境中發(fā)揮作用。事實(shí)上,不太常見(jiàn)的外顯子 7 基因型 Val 等位基因在不同種族之間的分布差異很大,東亞人的患病率約為 25%,高加索人的患病率約為 5%,其他人群的患病率約為 15%。此外,在肺癌的基因因素與非基因因素的風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)確定課題組的薈萃分析中,研究間異質(zhì)性存在于總體人群中,MspI 和外顯子 7 基因型的亞洲和高加索亞組。因此,需要進(jìn)一步的研究來(lái)進(jìn)一步驗(yàn)證這種功能多態(tài)性對(duì)肺癌風(fēng)險(xiǎn)影響的種族差異。
越來(lái)越多的生物學(xué)和流行病學(xué)數(shù)據(jù)表明,不同的肺癌病理亞型,尤其是最常見(jiàn)的兩種,是不同的病因,應(yīng)分別分析。當(dāng)考慮按病理類(lèi)型進(jìn)行亞組分析時(shí),發(fā)現(xiàn) CYPIAl Mspl 和外顯子 7 變異等位基因與肺 SCC 風(fēng)險(xiǎn)增加 1.4-1.9 倍相關(guān)。對(duì)于肺 AC,只有 CYPIAl Mspl 基因多態(tài)性是顯著的,然而,對(duì)于肺 SCLC,沒(méi)有發(fā)現(xiàn)兩種基因型的顯著關(guān)聯(lián)。肺癌的基因因素與非基因因素的風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)確定課題組的研究結(jié)果與 Le Marchand L 等人的研究 一致,其中病例和對(duì)照樣本量最大。勒馬爾尚等人。 假設(shè)對(duì) PAHs 的遺傳易感性主要導(dǎo)致肺 SCC,而亞硝胺導(dǎo)致肺 AC。隨著過(guò)濾嘴卷煙的引入,吸煙者可能減少了多環(huán)芳烴的暴露,增加了他們對(duì)亞硝胺的暴露,相對(duì)于 AC 的增加,SCC 的減少趨勢(shì)間接支持了這一假設(shè) 。由于存在功能上不同的 CYP1A1 Mspl 和外顯子 7 基因多態(tài)性,不同的致癌過(guò)程可能參與各種腫瘤類(lèi)型的發(fā)生。然而,解釋這些組織學(xué)特異性肺癌風(fēng)險(xiǎn)差異的可能分子機(jī)制仍未解決。
最近的流行病學(xué)和生化研究表明,與男性相比,女性對(duì)煙草致癌物的易感性增加 。此外,與男性吸煙者相比,已觀察到女性吸煙者的肺中 CYP1A1 mRNA 表達(dá)高出兩倍以上 。另一個(gè)可能是由于循環(huán)雌激素的作用,已被證明可誘導(dǎo) PAH 代謝酶(如 CYP1A1)的表達(dá),從而增加致癌物的代謝活化 。在絕經(jīng)前婦女中,可以預(yù)期雌激素的更高表達(dá)。雌激素本身可以參與致癌作用,此外,它可以刺激女性體內(nèi) CYP 的表達(dá)。在肺癌的基因因素與非基因因素的風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)確定課題組的薈萃分析中,肺癌的基因因素與非基因因素的風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)確定課題組發(fā)現(xiàn) CYP1A1 外顯子 7 基因型的影響僅在女性中觀察到,然而,對(duì)于 CYP1A1 Mspl,這種影響僅在男性中觀察到。肺癌的基因因素與非基因因素的風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)確定課題組的結(jié)果以及上述涉及的先前研究表明 CYP1A1 基因型的兩種多態(tài)性在女性和男性肺癌易感性中的不同作用。
眾所周知,除了遺傳因素外,吸煙是肺癌的主要危險(xiǎn)因素。64 項(xiàng)研究中的大多數(shù)研究報(bào)告了有關(guān)病例和對(duì)照組吸煙習(xí)慣的信息,但只有 16 篇符合條件的出版物提供了非吸煙者的信息。肺癌的基因因素與非基因因素的風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)確定課題組的薈萃分析結(jié)果表明,吸煙者的 CYP1A1 MspI 和外顯子 7 基因多態(tài)性和肺癌風(fēng)險(xiǎn)顯著增加,然而,在非吸煙者中,無(wú)論是 CYP1A1 MspI 還是外顯子 7 基因型,均未發(fā)現(xiàn)顯著相關(guān)性. 煙草煙霧中含有許多致癌物和致癌物,例如苯并芘和亞硝胺。這些化合物被包括 CYP 家族酶在內(nèi)的 I 期酶代謝,并被 II 期酶轉(zhuǎn)化為無(wú)活性的代謝物。肺癌的基因因素與非基因因素的風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)確定課題組的結(jié)果應(yīng)該表明 CYP1A1 MspI 和外顯子 7 基因多態(tài)性與吸煙在肺癌發(fā)展中的相互作用。然而,煙霧暴露程度與肺癌風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)聯(lián)尚不清楚,需要更大樣本量的進(jìn)一步研究來(lái)提供對(duì)關(guān)聯(lián)的見(jiàn)解。
肺癌的基因因素與非基因因素的風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)確定課題組的數(shù)據(jù)與之前一項(xiàng)薈萃分析的主要結(jié)果一致 這表明 CYP1A1 的 MspI 和 Ile-Val 多態(tài)性是與肺癌易感性增加相關(guān)的危險(xiǎn)因素,并且這些關(guān)聯(lián)在不同種族人群中有所不同。然而,該薈萃分析僅根據(jù)種族、吸煙和組織學(xué)類(lèi)型進(jìn)行分層分析,無(wú)法深入分析分層結(jié)果。由于納入研究的限制,他們無(wú)法證明吸煙狀況、肺癌的主要危險(xiǎn)因素和 CYP1A1 多態(tài)性的兩種基因型之間的相互作用。肺癌的基因因素與非基因因素的風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)確定課題組按種族、組織學(xué)類(lèi)型、吸煙狀況和性別進(jìn)行了更全面的分層分析,并發(fā)現(xiàn)了男性和女性人群中的不同關(guān)聯(lián)。
應(yīng)該承認(rèn)該薈萃分析的一些局限性。首先,異質(zhì)性會(huì)干擾對(duì)薈萃分析結(jié)果的解釋。盡管肺癌的基因因素與非基因因素的風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)確定課題組通過(guò)仔細(xì)搜索已發(fā)表的研究、使用明確的研究納入標(biāo)準(zhǔn)并執(zhí)行嚴(yán)格的數(shù)據(jù)提取和分析來(lái)最大限度地降低這種可能性,但幾乎每次比較都存在顯著的研究間異質(zhì)性。異質(zhì)性的存在可能是由于控制選擇的差異、年齡分布和生活方式因素的流行造成的。此外,該薈萃分析僅包括已發(fā)表的研究。發(fā)表偏倚的存在表明可能未發(fā)表不重要或負(fù)面的發(fā)現(xiàn)。最后,在亞組分析中,不同種族與其他人群混淆,這可能會(huì)帶來(lái)一些異質(zhì)性。由于目前在印度人和非洲人中的研究有限,因此應(yīng)開(kāi)展包括更廣泛主題在內(nèi)的進(jìn)一步研究,以調(diào)查這些變體在不同人群中的作用。
總之,肺癌的基因因素與非基因因素的風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)確定課題組的薈萃分析結(jié)果提供了全面而令人信服的證據(jù),表明 CYP1A1 MspI 和外顯子 7 多態(tài)性是決定肺癌易感性的重要調(diào)節(jié)因素。CYP1A1 多態(tài)性的兩種基因型的影響通過(guò)按種族、肺癌組織學(xué)類(lèi)型以及病例和對(duì)照人群的性別分層的亞組分析是不同的。更重要的是,肺癌的基因因素與非基因因素的風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)確定課題組的研究證實(shí)了 CYP1A1 多態(tài)性的兩種基因型與吸煙之間存在相互作用。對(duì)于未來(lái)的研究,將需要嚴(yán)格選擇患者、匹配良好的對(duì)照和更大的樣本量。此外,還應(yīng)考慮基因-基因和基因-環(huán)境的相互作用。
CYP1A1 MspI and exon7 gene polymorphisms and lung cancer risk: an updated meta-analysis and review.
Zhan P, Wang Q, Qian Q, Wei SZ, Yu LK.
J Exp Clin Cancer Res. 2011 Oct 20;30(1):99. doi: 10.1186/1756-9966-30-99.
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