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【佳學(xué)基因檢測】基因檢測指導(dǎo)下度伐利優(yōu)靶向藥物療效的臨床實驗

【佳學(xué)基因檢測】基因檢測指導(dǎo)下度伐利優(yōu)靶向藥物療效的臨床實驗 基因檢測為小細胞肺癌選擇度伐優(yōu)單抗的療效如何? 基因檢測指導(dǎo)下度伐利優(yōu)靶向藥物療效的臨床實驗重點介紹 durvalumab 聯(lián)

佳學(xué)基因檢測】基因檢測指導(dǎo)下度伐利優(yōu)靶向藥物療效的臨床實驗


基因檢測為小細胞肺癌選擇度伐優(yōu)單抗的療效如何?

基因檢測指導(dǎo)下度伐利優(yōu)靶向藥物療效的臨床實驗重點介紹 durvalumab 聯(lián)合依托泊苷加卡鉑或順鉑對未經(jīng)治療的成人廣泛期小細胞肺癌成人患者的療效,如開放標(biāo)簽(對研究者和患者不知情,但不向申辦者公開)多中心 III 期 CASPIAN 試驗中評估的那樣。

CASPIAN 入組患者(n =  805),年齡≥ 18 歲(在日本≥ 20 歲),具有未經(jīng)治療的組織學(xué)或細胞學(xué)記錄的 ES-SCLC,WHO 體能狀態(tài)評分為 0 或 1,根據(jù)實體反應(yīng)評估標(biāo)準可測量疾病腫瘤 (RECIST) [版本 1.1],一線鉑類化療的適用性,研究開始后的預(yù)期壽命≥ 12 周,以及足夠的器官和骨髓功能?;加谢顒有曰蚣韧陨砻庖咝曰蜓装Y性疾病的患者;不受控制的并發(fā)疾病或活動性感染;或胸部放療史或計劃的胸部鞏固放療被排除。

根據(jù)計劃的鉑(卡鉑或順鉑)對隨機化進行分層。符合條件的患者以 1:1:1 的比例(每組 6 人)隨機接受 durvalumab (1500 mg) 聯(lián)合化療 [其中包括依托泊苷 80-100 mg/m 2(在每 21 天的第 1-3 天給藥)天周期)加上研究者選擇的卡鉑曲線下面積 5–6 mg/mL/min 或順鉑 75–80 mg/m 2(在每個周期的第 1 天給藥)]、durvalumab 加 tremelimumab (75 mg) 加化療,或單獨化療(每 3 周最多 6 個周期加上化療停止后可選的預(yù)防性顱腦照射)。接受免疫療法治療的患者每 3 周接受四個周期的鉑-依托泊苷加 durvalumab,有或沒有 tremelimumab,然后每 4 周接受 durvalumab 維持治療。所有藥物均經(jīng)靜脈內(nèi)給藥。治療一直持續(xù)到不可接受的毒性、滿足其他停藥標(biāo)準或疾病進展,但如果有臨床獲益的證據(jù),則允許在疾病進展后繼續(xù)治療。

兩個主要終點是 OS,在意向治療人群中評估,比較 durvalumab 聯(lián)合化療與單獨化療,以及 durvalumab 聯(lián)合 tremelimumab 聯(lián)合化療與單獨化療。次要終點包括 PFS、客觀緩解率(ORR;未確認)[均由研究者根據(jù) RECIST 1.1 版評估]、18 個月時的 OS 率、6 個月和 12 個月時的 PFS 率以及安全性。在主要 OS 分析和次要 PFS 分析中使用具有守門策略的分層多重測試程序(即僅在兩個 OS 主要分析均達到顯著性時才測試 PFS),如果其中一個 OS 分析結(jié)果達到,則該研究被認為是積極的統(tǒng)計顯著性。

在計劃的中期分析時(數(shù)據(jù)截止日期為 2019 年 3 月 11 日),durvalumab 聯(lián)合化療與單獨化療相比的 OS 達到了預(yù)先設(shè)定的統(tǒng)計學(xué)顯著性閾值; 因此,獨立數(shù)據(jù)監(jiān)測委員會建議向申辦者揭露這些群體,盡管正在進行后續(xù)行動,但中期分析被認為是該比較的正式統(tǒng)計測試的最終結(jié)果 。本節(jié)中的討論將僅限于已批準的 durvalumab 加化療組合,不會進一步討論 durvalumab 加 tremelimumab 加化療組合的發(fā)現(xiàn),該組合在中期分析時未達到預(yù)定的統(tǒng)計顯著性閾值或更新的(最終)分析。

在 CASPIAN 試驗中,durvalumab 聯(lián)合依托泊苷加順鉑或卡鉑治療初治廣泛期小細胞肺癌患者的療效

治療 OSa(月) PFS b(月) ORR c(點的百分比)
計劃中期分析(數(shù)據(jù)截止 2019 年 3 月 11 日) 
 DUR+EP ( n =  268) 13.0天 5.1天 79
 EP(n =  269) 10.3天 5.4天 70
 人力資源/或 (95% CI) 心率 0.73 (0.59–0.91) e * 心率 0.78 (0.65–0.94) f 或 1.64 (1.11–2.44)
更新分析(數(shù)據(jù)截止 2020 年 1 月 27 日)
 DUR+EP ( n =  268) 12.9天 5.1天 79
 EP(n =  269) 10.5天 5.4天 71
 人力資源/或 (95% CI) HR 0.75 (0.62–0.91)** 心率 0.80 (0.66–0.96) f 或 1.61 (1.09-2.40)
 

DUR durvalumab 、EP鉑(研究者選擇卡鉑或順鉑)加依托泊苷、HR風(fēng)險比、OR比值比、ORR客觀反應(yīng)率、OS總生存期、PFS 無進展生存期

* p  = 0.0047,** p =  0.0032(標(biāo)稱)與 EP

主要終點;定義為從隨機分組到因任何原因死亡的時間

b次要終點;定義為從隨機化到客觀疾病進展或在沒有進展的情況下因任何原因死亡的日期的時間

c未確認的 ORR(次要終點);定義為在 ≥ 1 次就診時有效緩解或部分緩解的患者比例

d中值

e達到聲明統(tǒng)計顯著性的界限(即p < 0.0178)

f由于分層研究設(shè)計,無法在多重測試程序中測試 PFS 的顯著性

在基線時,durvalumab 聯(lián)合化療 ( n  = 268) 和化療 ( n =  269) 治療組的人口統(tǒng)計學(xué)和疾病特征大體相似。在兩組中,大多數(shù)患者為男性 (70%)、白人 (84%),年齡 < 65 歲(60%;中位年齡 63 歲),患有 IV 期疾病 (90%) 并且 WHO 體能狀態(tài)為1 (65%)。共有 10% 的患者有腦或 CNS 轉(zhuǎn)移,39% 的患者有肝轉(zhuǎn)移 。

在中期分析的數(shù)據(jù)截止時,OS 的中位隨訪持續(xù)時間為 14.2 個月,發(fā)生了 336 例死亡(durvalumab 加化療組和單獨化療組分別發(fā)生 155 例和 181 例事件;成熟度為 62.6%) . 與單獨化療相比,在 ES-SCLC 的一線治療中將 durvalumab 添加到含鉑-依托泊苷的化療中顯著延長了 OS,風(fēng)險比 (HR) 為 0.73(95% CI 0.59–0.91;p  = 0.0047);durvalumab 加化療組的中位 OS 比單獨化療組長 2.7 個月。根據(jù)計劃的鉑類、年齡、性別、WHO 體力狀況、吸煙狀況、腦或 CNS 轉(zhuǎn)移、診斷時的疾病分期、種族,在所有預(yù)先指定的亞組中也觀察到 durvalumab 聯(lián)合化療優(yōu)于單獨化療的 OS 獲益(即 HR < 1)和地區(qū)。durvalumab 聯(lián)合化療的 12 個月和 18 個月 OS 率分別為 54% 和 34%(對比單獨化療的 40% 和 25%)。

在期中分析時,durvalumab 加化療組和單純化療組分別有 226 例和 233 例患者出現(xiàn)疾病進展或死亡。durvalumab 加化療組和單獨化療組的中位 PFS 相似,但 durvalumab 加化療組的進展或死亡風(fēng)險比單獨化療組低 22%。由于 CASPIAN 的分層設(shè)計,無法在中期分析的多重測試程序中正式測試 PFS 的顯著性。durvalumab 聯(lián)合化療組的 6 個月和 12 個月 PFS 率分別為 45% 和 18%(對比單獨化療組的 46% 和 5%)。

與單獨化療組相比,durvalumab 加化療組中有更高比例的患者具有未經(jīng)證實的客觀反應(yīng)。在初始反應(yīng)后不到 4 周進行確認掃描的患者中,durvalumab 加化療組和單獨化療組的確認 ORR 分別為 68% 和 58%;每組確認反應(yīng)的中位持續(xù)時間為 5.1 個月。在 durvalumab 加化療組和單純化療組確認有反應(yīng)的患者中,6 個月時仍保持反應(yīng)的患者估計百分比分別為 39% 和 34%,12 個月時分別為 23% 和 6% 。

在對在日本招募的患者( n =  34;中位隨訪 12.5 個月)進行的預(yù)先計劃的亞組分析中,與單獨化療( n = 16  )相比,在化療中加入 durvalumab( n = 18)與 OS 的 HR 相關(guān)0.77 [(95% CI 0.26–2.26);中位 OS 未達到 vs. 15.2 個月],12 個月時的估計 OS 率為 72.2% 和 60.2%。在 durvalumab 聯(lián)合化療和單純化療組中,中位 PFS 分別為 4.5 和 4.7 個月(HR 0.90;95% CI 0.43–1.89),確認的 ORR 分別為 89% 和 69%(比值比 3.64;95% CI 0.65–28.75)。

根據(jù)歐洲癌癥研究和治療組織生活質(zhì)量問卷核心 30 (QLQ-C30) [version 3] 及其肺癌模塊,生活質(zhì)量問卷-肺癌 13 (QLQ-LC13)。對于關(guān)鍵的預(yù)先指定的疾病相關(guān)癥狀 [咳嗽、呼吸困難和胸痛(通過 QLQ-LC13 測量)和疲勞和食欲不振 (QLQ-C30)],在 12 個月內(nèi)或直到疾病進展之前癥狀負擔(dān)的減少數(shù)值是在 durvalumab 加化療組和單獨化療組均觀察到。組間差異(標(biāo)稱p = 0.009) 支持 durvalumab 加化療明顯改善基線食欲不振??傮w健康狀況/生活質(zhì)量 (QoL)、所有功能量表(認知、情感、身體、角色和社會)以及所有 QLQ-C30 和 QLQ-LC13 癥狀量表的惡化時間更長(即 HR < 1) durvalumab 聯(lián)合化療組優(yōu)于單獨化療組。

在更新分析的數(shù)據(jù)截止點(2020 年 1 月 27 日),OS 的中位隨訪持續(xù)時間為 25.1 個月,兩個治療組發(fā)生了 441 例死亡(durvalumab 加化療組和化療組分別發(fā)生了 210 例和 231 例事件)單獨組;82.1% 成熟度)。更新的 OS 分析和額外 11 個月的隨訪表明,與中期分析的結(jié)果一致,durvalumab 聯(lián)合化療與單獨化療相比,OS 持續(xù)改善。在所有預(yù)先指定的亞組 以及根據(jù)疾病程度定義的事后亞組(僅胸部或任何胸外疾?。┲幸恢掠^察到 durvalumab 聯(lián)合化療與單獨化療相比的 OS 獲益(即 HR < 1)] 以及基線時是否存在肝轉(zhuǎn)移)。durvalumab 聯(lián)合化療組 (22.2%) 的 24 個月 OS 率高于單獨化療組 (14.4%)。

在更新分析時,durvalumab 加化療組和單獨化療組的中位 PFS 相似; durvalumab 聯(lián)合化療組的 24 個月 PFS 率 (11.0%) 高于單獨化療組 (2.9%) 。與中期分析一致,durvalumab 聯(lián)合化療的未確認 ORR 高于單獨化療,確認的 ORR 分別為 68% 和 58%。在 24 個月時,durvalumab 加化療組中仍有反應(yīng)的患者比例估計為 13.5%(與單獨化療組的 3.9% 相比)。
 

Durvalumab 的耐受性

Durvalumab 聯(lián)合依托泊苷和卡鉑或順鉑在 CASPIAN 試驗中治療的 ES-SCLC 患者中具有可控的耐受性,包括在日本入組的患者亞組。該方案的安全性與各個藥物公認的安全性一致。本節(jié)討論的重點是來自更新分析的數(shù)據(jù)(數(shù)據(jù)截止日期為 2020 年 1 月 27 日),暴露時間較長. CASPIAN 的安全人群包括 durvalumab 聯(lián)合化療組的 265 名患者和單獨化療組的 266 名患者。durvalumab 加化療組中暴露于 durvalumab 和鉑-依托泊苷的中位總持續(xù)時間分別為 28.0 周和 12.1 周,而單獨化療組中暴露于鉑-依托泊苷的中位總持續(xù)時間為 19.0 周 。

在 durvalumab 聯(lián)合化療和單獨化療組中,98% 和 97% 的患者發(fā)生了任何原因和任何級別的不良事件 (AE)。任何原因和任何級別的最常報告的 AE 顯示在表中。 中性粒細胞減少和貧血是兩個治療組中最常見的 AE 。在 durvalumab 加化療組和單獨化療組中,65% 的患者發(fā)生任何原因的 ≥ 3 級 AE;最常見(任一治療組發(fā)生率≥ 5%)的事件是中性粒細胞減少(durvalumab 聯(lián)合化療組 24% vs. 單獨化療組 33%)、貧血(9% vs. 18%)、血小板減少癥(6%與 10%)、中性粒細胞計數(shù)減少(6% 與 6%)、白細胞減少癥(6% 與 5%)和發(fā)熱性中性粒細胞減少癥(5% 與 6%). 對于非免疫介導(dǎo)的不良反應(yīng),應(yīng)考慮對 2 級或 3 級不良反應(yīng)停用 durvalumab 直至 ≤ 1 級或基線,對于 4 級反應(yīng)建議停藥(決策應(yīng)基于臨床判斷和伴隨的臨床體征和癥狀4 級實驗室異常)。

在 CASPIAN 試驗(安全人群)的最新分析中,任一治療組中 ≥ 10% 的患者發(fā)生任何原因和任何級別的不良事件

不良事件 DUR + EP ( n = 265)
[% of pts]
EP ( n  = 266)
[% of pts]
中性粒細胞減少癥 42 47
貧血 38 47
惡心 34 33
脫發(fā) 32 34
↓食欲 18 17
疲勞 18 17
便秘 17 19
乏力 16 15
血小板減少癥 15 20
嘔吐 15 17
咳嗽 13 7
呼吸困難 12 11
白細胞減少 11 12
腹瀉 11 11
↓中性粒細胞計數(shù) 10 12
低鈉血癥 10 5個
甲亢 10 < 1
 

DUR durvalumab 、EP鉑(研究者選擇卡鉑或順鉑)加依托泊苷,pts患者, ↓ 減少

在 durvalumab 聯(lián)合化療和單純化療組中,分別有 32% 和 36% 的患者報告了嚴重的 AE(任何原因);在 durvalumab 加化療組中最常見(≥ 2% 的發(fā)生率)報告的是發(fā)熱性中性粒細胞減少癥 (5%)、肺炎、貧血和全血細胞減少癥(各 2%)。在 durvalumab 聯(lián)合化療和單獨化療組中,分別有 10% 和 9% 的患者報告了導(dǎo)致治療中斷的不良事件 [最常見(任一治療組的發(fā)生率≥ 1%)、急性腎損傷和猝死(各 1%) durvalumab 聯(lián)合化療接受者,以及單獨化療接受者的急性腎損傷 (2%)、血小板減少癥、中性粒細胞減少癥和耳聾(各 1%)] 

在 durvalumab 聯(lián)合化療和單獨化療組中,89% 和 90% 的患者發(fā)生了治療相關(guān)的 AE(任何級別)。在 durvalumab 加化療和單獨化療組中,46% 和 52% 的患者發(fā)生了 3 級或 4 級治療相關(guān)的 AE,而在 13% 和 19% 的患者中報告了與治療相關(guān)的嚴重 AE。在 durvalumab 聯(lián)合化療和單獨化療組中,6% 和 5% 的患者報告了導(dǎo)致治療中斷的治療相關(guān) AE 。

13 名接受 durvalumab 加化療(包括 6 名與治療相關(guān)的死亡,包括心臟驟停、脫水、肝毒性、間質(zhì)性肺病、全血細胞減少癥和敗血癥)和 15 名接受者(6%)因任何原因?qū)е碌?AE 死亡單獨化療(包括兩例與治療相關(guān)的死亡,包括全血細胞減少癥和血小板減少癥/出血)。

鑒于 durvalumab 的作用機制,可能會發(fā)生免疫介導(dǎo)的 AE。在 CASPIAN 中,20% 的 durvalumab 聯(lián)合化療接受者和 3% 的單獨化療接受者報告了免疫介導(dǎo)的 AE,并且大多是低級別(1 級或 2 級);在各自的治療組中,5% 和 < 1% 的患者發(fā)生了 3 級或 4 級免疫介導(dǎo)的 AE. 最常見(任一治療組發(fā)生率≥ 5%)的任何級別免疫介導(dǎo)的 AE 是甲狀腺功能減退事件(durvalumab 聯(lián)合化療組 9% vs. 單獨化療組 1%)和甲狀腺功能亢進事件(5% vs. 0%)。durvalumab 聯(lián)合化療組的兩名患者(肝毒性和間質(zhì)性肺?。┖豌K-依托泊苷組的一名患者(肺炎)因免疫介導(dǎo)的 AE 而死亡。

應(yīng)密切監(jiān)測患者的體征和癥狀,這些體征和癥狀可能是潛在免疫介導(dǎo)的不良反應(yīng)的臨床表現(xiàn),并且應(yīng)在治療開始時和治療期間定期評估異常檢查(例如肝臟、甲狀腺、腎臟). 應(yīng)對疑似免疫介導(dǎo)的不良反應(yīng)進行充分評估,以確認病因并排除其他原因。一般來說,durvalumab 應(yīng)該停用(對于 2 級或 3 級反應(yīng),取決于特定的免疫介導(dǎo)的 AE)或有效停用(對于需要全身免疫抑制治療的 4 級或反復(fù)性 3 級反應(yīng));對于許多免疫介導(dǎo)的不良反應(yīng),建議同時進行全身皮質(zhì)類固醇治療,直至改善至 ≤ 1 級,隨后在 ≥ 1 個月內(nèi)逐漸減量。

durvalumab 治療可能會發(fā)生嚴重或危及生命的輸液相關(guān)反應(yīng),應(yīng)監(jiān)測患者是否出現(xiàn)這些反應(yīng)的體征和癥狀。在 CASPIAN 試驗中,在期中分析時,1.9% 的 durvalumab 聯(lián)合化療接受者報告了輸液相關(guān)反應(yīng)(包括蕁麻疹)。根據(jù)輸注相關(guān)反應(yīng)的嚴重程度,建議中斷或減慢輸注速度(對于 1 級或 2 級事件)或有效停用(對于 3 級或 4 級事件)durvalumab。

 

Durvalumab 的劑量和給藥

Durvalumab 在美國、歐盟、日本、中國 和全球許多其他國家/地區(qū)獲得批準,可與依托泊苷和卡鉑或順鉑聯(lián)合用于成人患者的一線治療ES-SCLC。在美國和歐盟,用于治療 ES-SCLC 患者的 durvalumab 的推薦劑量為每 3 周(21 天)1500 mg 聯(lián)合化療,共 4 個周期,隨后每 4 周 1500 mg 作為單一療法,直至疾病進展或不可接受的毒性. Durvalumab 在同一天化療前 60 分鐘以靜脈內(nèi)輸注的形式給藥。對于體重 ≤ 30 kg 的患者,建議基于體重給藥,相當(dāng)于 durvalumab 20 mg/kg 聯(lián)合化療,每 3 周一次,持續(xù) 4 個周期,然后每 4 周 20 mg/kg 作為單一療法,直至體重增加至> 30 公斤。不建議減少或增加 durvalumab 的劑量,但建議延遲或停止 durvalumab 治療以應(yīng)對不良反應(yīng)。沒有關(guān)于在孕婦中使用 durvalumab 的數(shù)據(jù)。根據(jù)動物研究及其作用機制,如果在懷孕期間使用 durvalumab 可能會對胎兒造成傷害. 應(yīng)建議有生育能力的女性在治療期間和末次服用 durvalumab 后至少 3 個月內(nèi)使用有效的避孕措施。

應(yīng)查閱當(dāng)?shù)靥幏劫Y料,了解有關(guān)針對不良反應(yīng)、警告和注意事項以及在特殊人群中使用的推薦劑量調(diào)整的詳細信息。

 

Durvalumab 在廣泛期 SCLC 治療中的地位

在 SCLC 的 NCCN和 ESMO臨床實踐指南中包含了將 durvalumab 與依托泊苷和卡鉑或順鉑聯(lián)合使用的建議。在美國,用作 ES-SCLC 主要治療的先進方案是 durvalumab 聯(lián)合依托泊苷和卡鉑或順鉑,或 atezolizumab 聯(lián)合依托泊苷和卡鉑。美國臨床腫瘤學(xué)會和美國胸科醫(yī)師學(xué)會的指南尚未更新以反映 durvalumab 在該適應(yīng)癥中的批準. 在歐盟,強烈建議初治 ES-SCLC(定義為不符合治好性治療條件的 IV 或 III 期 SCLC)患者使用 durvalumab 聯(lián)合鉑和依托泊苷或 atezolizumab 聯(lián)合卡鉑和依托泊苷PS 為 0–1,并且沒有免疫療法的禁忌癥。

durvalumab 的批準基于多中心 III 期 CASPIAN 試驗的計劃中期分析數(shù)據(jù)。在進行該分析時,與單獨化療相比,durvalumab 聯(lián)合依托泊苷加卡鉑或順鉑與 ES-SCLC 初治患者的 OS 顯著延長、PFS 的有利 HR 和更高的 ORR 相關(guān)。在所有預(yù)先指定的亞組中也觀察到了 durvalumab 聯(lián)合化療與單獨化療相比的 OS 獲益。CASPIAN 的最新分析結(jié)果與中期調(diào)查結(jié)果一致,表明效果持續(xù). 與單獨使用鉑類依托泊苷相比,在鉑類依托泊苷中加入 durvalumab 可改善臨床結(jié)果而不會對 PRO 產(chǎn)生不利影響,并且與患者報告的癥狀、總體健康狀況/QoL 和功能領(lǐng)域的延遲惡化相關(guān)。

在 CASPIAN 試驗中,Durvalumab 聯(lián)合化療在初治 ES-SCLC 患者中具有可控的耐受性;durvalumab 加化療方案的總體安全性與已知的單個藥物的安全性一致。durvalumab 加化療最常報告的 3 級或 4 級 AEs 本質(zhì)上是血液學(xué)的。報告了免疫介導(dǎo)的 AE,最常見的是甲狀腺功能減退和甲狀腺功能亢進事件;這些 AE 大多是低級別的,并且可以通過標(biāo)準治療指南進行管理。輸液相關(guān)反應(yīng)的發(fā)生率很低。有必要監(jiān)測免疫介導(dǎo)的 AE 和輸液相關(guān)反應(yīng)的體征和癥狀。

Durvalumab 是目前唯一被批準用于 ES-SCLC 一線治療的免疫療法,它可以靈活地與順鉑或卡鉑(加依托泊苷)聯(lián)合使用。此外,durvalumab 提供了在治療維持階段每 4 周給藥一次的便利,而 atezolizumab 在維持階段每 3 周給藥一次 。在卡鉑和順鉑之間進行選擇時,患者相關(guān)因素和毒性特征是重要的考慮因素。例如,在考慮年齡(< 70 歲)、毒性特征(主要是非血液學(xué)毒性,例如惡心和嘔吐)和體能狀態(tài)時,順鉑可能是先進。

腦轉(zhuǎn)移很常見,并且與 ES-SCLC 患者的不良臨床結(jié)果相關(guān)。然而,由于缺乏數(shù)據(jù),預(yù)防性顱腦照射在接受免疫治療的 ES-SCLC 患者中的作用尚未明確;將對該領(lǐng)域的進一步研究感興趣。

雖然正在研究確定可用于為 SCLC 患者的治療決策提供信息的生物標(biāo)志物,但目前還沒有經(jīng)過驗證的具有預(yù)后或預(yù)測相關(guān)性的生物標(biāo)志物。需要進一步的生物標(biāo)志物研究。

總之,鑒于現(xiàn)有證據(jù),durvalumab 聯(lián)合依托泊苷加卡鉑或順鉑是 ES-SCLC 患者一線治療的有價值的治療選擇,并且是這種情況下公認的護理標(biāo)準選擇。

 


(責(zé)任編輯:佳學(xué)基因)
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