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【驚人】基因檢測解決心血管疾病診斷和治療疑難

【驚人】基因檢測解決心血管疾病診斷和治療疑難,案例來源,作者單位,中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院,北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院心內(nèi)科,通信作者林雪,電子信箱:linxuepumch@qq.com 案例介紹:患者男性,2

【驚人】基因檢測解決心血管疾病診斷和治療疑難

案例來源:

 

作者單位:100730 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院心內(nèi)科

通信作者:林雪,電子信箱:linxuepumch@qq.com

案例介紹:患者男性,20歲,因?yàn)?quot;胸痛4個(gè)月,加重1月余"于2019年7月10日入院?;颊?019年4月無明顯誘因出現(xiàn)心前區(qū)隱痛,VAS 3分,無放射,無胸悶、憋氣、活動(dòng)后氣短,每月發(fā)作1~2次,未在意。同年5月體檢發(fā)現(xiàn),肌酸激酶(CK)2928 U/L、肌酸激酶MB質(zhì)量(CK-MB)46 U/L、心肌肌鈣蛋白I(cTnI)0.055 ng/ml。6月初,患者"感冒"后出現(xiàn)心前區(qū)疼痛加重,為過電樣疼痛,VAS 5分,無放射,持續(xù)約30~60 min可好轉(zhuǎn),胸痛每周約發(fā)作2次,否認(rèn)呼吸困難、胸悶、心悸,否認(rèn)活動(dòng)耐量下降。6月8日,患者就診于外院查血生化:CK 1 215→1433 U/L,CK-MB 47 U/L,cTnI 30.17→31.79 ng/L;血脂(-);抗核抗體譜(-);超聲心動(dòng)圖:左室增大,左室舒張末內(nèi)徑57 mm,左室射血分?jǐn)?shù)39%,輕度二尖瓣關(guān)閉不全;磁共振心肌灌注延遲動(dòng)態(tài)成像(圖1):左室稍增大,收縮功能稍減低;基底部至心尖部左室下壁及側(cè)壁、心尖部左室前壁心外膜下心肌纖維化,考慮非缺血性心肌病;肌電圖:肌源性損害(偏慢性)。診斷"多發(fā)性肌炎、心肌損傷",予患者倍他樂克緩釋片23.75 mg/d、培哚普利0.5 mg/d、螺內(nèi)酯20 mg/d口服,患者未再出現(xiàn)心前區(qū)疼痛,但步行1 km左右會(huì)出現(xiàn)氣短、乏力。為進(jìn)一步明確心力衰竭病因收入我院?;颊呱细咧衅鸪霈F(xiàn)體育課等劇烈活動(dòng)后雙下肢明顯乏力,不能耐受1 km長跑類運(yùn)動(dòng),日常體力活動(dòng)不受影響,否認(rèn)肌肉酸痛等不適。此次發(fā)病以來,一般情況尚可,否認(rèn)尿量減少,體重?zé)o明顯變化。既往史:否認(rèn)高血壓、冠心病、糖尿病病史。個(gè)人史:否認(rèn)特殊毒物藥物接觸史,無煙酒嗜好?;橛?、家族史:未婚未育,否認(rèn)家族類似病史,否認(rèn)遺傳病史。入院查體:脈搏69次/min,血壓112/70 mmHg,指氧(自然狀態(tài))98%,體質(zhì)指數(shù)21.1 kg/m2;無皮疹;雙肺呼吸音清;心律齊,未聞及雜音;肝脾不大;雙側(cè)腓腸肌肥大,肌肉無壓痛;四肢肌力Ⅴ級(jí)、肌張力正常。雙下肢不腫。輔助檢查:入室床旁超聲心動(dòng)圖提示左室壁運(yùn)動(dòng)普遍減低,心尖部、左室下后壁為著,肌小梁增多。

協(xié)和疑難︱第67例:臨床表現(xiàn)胸痛伴肌酸激酶升高協(xié)和疑難︱第67例:臨床表現(xiàn)胸痛伴肌酸激酶升高

左室壁較廣泛心外膜下延遲強(qiáng)化,可見左室下后壁肌小梁增多(箭頭所示)

圖1 患者外院磁共振心肌灌注延遲動(dòng)態(tài)成像

1 分 析

患者青年男性,病程4個(gè)月,臨床主要表現(xiàn)為間斷不典型胸痛、CK明顯升高、心肌酶輕度升高、心肌病變、左室射血分?jǐn)?shù)明顯下降,診斷及鑒別診斷從以下幾方面考慮:(1)病毒性心肌炎:患者起病前有比較明確的上呼吸道感染病史,間斷胸痛,伴CK及心肌酶升高,病毒性心肌炎可有類似表現(xiàn),但患者病史較短,在上感前就已出現(xiàn)無癥狀肌酶升高,心肌磁共振成像未見炎性水腫信號(hào),此為不支持點(diǎn);(2)自身免疫性疾?。罕纠秊槟贻p患者,病史中以胸痛為主要臨床表現(xiàn),床旁超聲心動(dòng)圖見心尖、左室下后壁運(yùn)動(dòng)相對(duì)低,室壁運(yùn)動(dòng)普遍減低,需考慮是否存在冠狀動(dòng)脈炎,此外患者CK升高伴心肌病變需考慮多發(fā)性肌炎心肌受累可能,但患者全身炎癥反應(yīng)不重,多系統(tǒng)受累表現(xiàn)不明顯,此為不支持點(diǎn)。應(yīng)復(fù)查炎癥及免疫指標(biāo),完善肌肉活檢協(xié)助明確;(3)遺傳代謝性肌病:可累及骨骼肌和心肌。患者發(fā)病較早,起病時(shí)無誘因即出現(xiàn)CK明顯升高,超聲心動(dòng)圖提示室壁運(yùn)動(dòng)減低,磁共振成像示心外膜下多發(fā)纖維化表現(xiàn),未見明顯炎性水腫,因此心肌病變偏慢性表現(xiàn)。患者自幼活動(dòng)耐量較低,查體見雙側(cè)腓腸肌肥大,肌電圖提示肌源性損害,因此高度懷疑肌營養(yǎng)不良一類疾病,但患者無明確的母系家族史,此為不支持點(diǎn)。應(yīng)完善肌活檢、雙側(cè)大腿肌肉磁共振成像協(xié)助明確,必要時(shí)行基因檢測。此外,毒品攝入、線粒體腦肌病等少見情況亦可出現(xiàn)心臟擴(kuò)大、心力衰竭、CK升高等情況,若積極檢查后仍不能明確診斷,需要進(jìn)行排查。

患者入院后無特殊不適,心率70次/min,血壓110/60 mmHg,心功能Ⅱ級(jí)。查血常規(guī):血紅蛋白139 g/L,白細(xì)胞7.39×109/L,血小板221×109/L。尿常規(guī)、便常規(guī)+潛血均正常。生化:丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶38 U/L,白蛋白47 g/L,鉀3.9 mmol/L,肌酐(酶法)65 μmol/L,總膽固醇3.52 mmol/L,低密度脂蛋白膽固醇2.08 mmol/L。CK:1256→487 U/L,CK-MB 9.7→3.8 μg/L,cTnI 85.90→68.50 pg/ml。N末端B型利鈉肽原70 pg/ml。CK同工酶電泳:肌酸激酶MM質(zhì)量100.0%(此時(shí)CK-MB已正常)。血沉1 mm/第1小時(shí),高敏C反應(yīng)蛋白1.61 mg/L;補(bǔ)體:C3 0.876 g/L,C4 0.174 g/L。免疫球蛋白:IgG 9.52 g/L,IgA 1.73 g/L,IgM 0.62 g/L。血清蛋白電泳未見M蛋白。糖化血紅蛋白5.1%。乳酸(運(yùn)動(dòng)前)1.1 mmol/L,乳酸(運(yùn)動(dòng)中)6.6 mmol/L,乳酸(運(yùn)動(dòng)后)7.8 mmol/L。肌炎抗體譜:抗PM-SCL75(+),余均(-)。心電圖:aVL、V5、V6導(dǎo)聯(lián)T波倒置(圖2)。冠狀動(dòng)脈CT未見明顯異常。超聲心動(dòng)圖:左室舒張末內(nèi)徑55 mm,左室收縮功能減低,心尖部、左室壁普遍運(yùn)動(dòng)減低,以左室下后壁為著,左室下后壁肌小梁明顯增多可見隱窩,疏松層與致密層之比為1.7;左室射血分?jǐn)?shù)(雙平面)45%;右冠狀動(dòng)脈開口6.5 mm,開口處未見明確瘤樣擴(kuò)張(圖3)。

協(xié)和疑難︱第67例:臨床表現(xiàn)胸痛伴肌酸激酶升高

aVL、V5、V6導(dǎo)聯(lián)T波倒置

圖2 患者入院后心電圖

協(xié)和疑難︱第67例:臨床表現(xiàn)胸痛伴肌酸激酶升高

A:胸骨旁長軸平面,左室舒張末內(nèi)徑略增大,室壁無明顯增厚;

協(xié)和疑難︱第67例:臨床表現(xiàn)胸痛伴肌酸激酶升高

B:胸骨旁左室短軸切面心尖水平,可見心肌肌小梁增多,其內(nèi)可見隱窩(箭頭所示)

圖3 患者入院后超聲心動(dòng)圖

2 分 析

入院后經(jīng)過初步篩查發(fā)現(xiàn),患者血尿便常規(guī)、生化指標(biāo)均大致正常,無炎性指標(biāo)升高,無特異性免疫指標(biāo)異常,冠狀動(dòng)脈無受累。考慮免疫病活動(dòng)或急性病毒感染可能性較小,臨床表現(xiàn)偏向于慢性心肌病變合并長期CK升高?;颊哐宓鞍纂娪尽⑷樗徇\(yùn)動(dòng)試驗(yàn)的陰性不符合輕鏈型淀粉樣變、線粒體肌病等少見病的表現(xiàn)。患者超聲心動(dòng)圖可見左室下后壁肌小梁明顯增多,疏松層增厚,但尚未達(dá)到診斷左室心肌致密化不全(left ventricular noncompaction,LVNC)的標(biāo)準(zhǔn),且LVNC并不能解釋本患者CK明顯升高的情況。心肌致密化不全的發(fā)病機(jī)制目前不有效清楚,很多心肌疾病可出現(xiàn)心肌肌小梁的增多,類似心肌致密化不全的形態(tài)改變。行乳酸運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)的過程中,患者表現(xiàn)出對(duì)持續(xù)的蹲起運(yùn)動(dòng)的無法耐受,雖然此前四肢肌力正常,但雙側(cè)腓腸肌肥大、大腿近端肌力耐力較差,提示存在慢性肌肉病變。應(yīng)積極完善雙大腿磁共振成像、肌肉活檢及肌營養(yǎng)不良相關(guān)基因檢測

 

雙大腿磁共振成像:雙大腿部分肌肉萎縮伴脂肪增多。肌肉病理:(大腿肌肉)肌纖維明顯大小不等,散在一些小圓形肌纖維,個(gè)別小角形肌纖維,未見束周萎縮,少數(shù)肌纖維明顯肥大,極個(gè)別肌纖維變性壞死伴吞噬現(xiàn)象,肌內(nèi)膜及束膜無增厚,個(gè)別局部少數(shù)單個(gè)核細(xì)胞聚集。頭磁共振平掃未見明顯異常。基因檢測:DMD基因外顯子45~49區(qū)域存在大片段半合子缺失。

3 分 析

結(jié)合基因檢測結(jié)果,考慮患者存在DMD基因異常導(dǎo)致的相關(guān)疾病,此類疾病主要因位于X染色體上編碼生成抗肌萎縮蛋白的基因發(fā)生缺陷所致,包括杜氏肌營養(yǎng)不良(Duchenne muscular dystrophy,DMD)和貝氏肌營養(yǎng)不良(Becker muscular dystrophy,BMD)。其中,如果突變造成了整個(gè)蛋白閱讀框架破壞,患者會(huì)出現(xiàn)有效或幾乎有效的抗肌萎縮蛋白缺乏,即為DMD,患兒通常在出生后即出現(xiàn)肌無力癥狀,常伴有不同程度的認(rèn)知功能障礙或整體發(fā)育遲緩。BMD則是抗肌萎縮蛋白的閱讀框架保留,但部分的突變導(dǎo)致患者合成的抗肌萎縮蛋白分子量異?;驍?shù)量減少[1],患者的行走能力通常可保留至15歲以后,智力發(fā)育常為正常水平。在本患者基因檢測的基礎(chǔ)上結(jié)合其臨床表現(xiàn),考慮BMD診斷明確。

住院期間患者監(jiān)測CK水平逐漸降至487 U/L,復(fù)查心電圖未見動(dòng)態(tài)變化,無新發(fā)心律失常?;颊邿o特殊不適。此時(shí)基因結(jié)果尚未回報(bào),但高度疑診肌營養(yǎng)不良,患者為進(jìn)一步求治要求出院至神經(jīng)科就診,后續(xù)并未再進(jìn)一步檢測肌活檢中抗肌萎縮蛋白的表達(dá)。住院期間美托洛爾緩釋片的劑量逐漸增加至71.25 mg/d,培哚普利2 mg/d,日常血壓110/60 mmHg,心率70次/min。神經(jīng)科方面加用B族維生素營養(yǎng)神經(jīng)治療。

4 分 析

在抗肌萎縮蛋白缺乏導(dǎo)致的這一類肌營養(yǎng)不良患者的治療上,目前仍以糖皮質(zhì)激素治療為主,DMD患者早期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素可有效地減緩骨骼肌的萎縮和功能障礙,對(duì)心臟左室功能的保留也存在一定的積極作用[2]。最小的有效劑量及糖皮質(zhì)激素造成感染等并發(fā)癥的平衡如何掌握仍在探討中。在心肌病變中,心力衰竭的"金三角"標(biāo)準(zhǔn)治療對(duì)于此類患者心肌病的改善及延緩作用也在一些隊(duì)列研究中進(jìn)行了分析討論,目前認(rèn)為早期使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素受體拮抗劑(ACEI/ARB)類藥物可改善左心衰的發(fā)生,有效降低患者的住院率及死亡率。因目前大部分DMD相關(guān)研究對(duì)象為兒童,而β受體阻滯劑在兒童患者中使用存在爭議,只有小規(guī)模研究提示在與ACEI/ARB聯(lián)用時(shí)β受體阻滯劑可使左室舒張末內(nèi)徑減小,縮短分?jǐn)?shù)增加,改善左室重構(gòu)。對(duì)于成年患者暫無更多的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)支持,結(jié)合心力衰竭的治療及DMD兒童患者的經(jīng)驗(yàn),在心肌病變方面可考慮ACEI/ARB聯(lián)合β受體阻滯劑治療。因心原性死亡為DMD/BMD患者的一大死亡原因,故除藥物治療外,對(duì)于射血分?jǐn)?shù)減低合并心律失常的患者建議植入埋藏式心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器(ICD)。近期電生理相關(guān)的指南提出,對(duì)于肌營養(yǎng)不良患者不論是否發(fā)生過心律失常,應(yīng)在病程早期預(yù)防性植入ICD,以達(dá)到預(yù)防猝死的目的[3]。

本例提示,青年人急性胸悶、胸痛,伴有心肌酶升高,在就診過程中往往首診為急性心肌炎,其中有少數(shù)患者會(huì)出現(xiàn)意義不明的CK升高,隨著臨床癥狀的改善,CK也隨之下降但不能降至正常,此時(shí)由于患者臨床癥狀已得到改善,往往會(huì)忽略其CK水平,造成肌營養(yǎng)不良一類的先天性罕見病被漏診。在臨床上如果遇到肌肉病變或肌酶升高合并心肌病的患者,尤其是青年患者,不能僅關(guān)注其心肌病變,應(yīng)考慮到全身系統(tǒng)性肌肉疾病心肌受累的可能性,在遺傳代謝性肌病方面進(jìn)行排查,以最大程度地減少誤診與漏診。

參考文獻(xiàn)

[1] Hoffman EP, Fischbeck KH, Brown RH, et al. Characterization of dystrophin in muscle-biopsy specimens from patients with Duchenne's or Becker's muscular dystrophy[J]. N Engl J Med, 1988, 318(21): 1363-1368.

[2] Matthews E, Brassington R, Kuntzer T, et al. Corticosteroids for the treatment of Duchenne muscular dystrophy[J]. Cochrane Database Syst Rev, 2016(5): CD003725.

[3] Al-Khatib SM, Stevenson WG, Ackerman MJ, et al. 2017 AHA/ACC/HRS Guideline for Management of Patients With Ventricular Arrhythmias and the Prevention of Sudden Cardiac Death: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines and the Heart Rhythm Society[J]. J Am Coll Cardiol, 2018, 72(14): e91-e220.

本文來源

張博為, 錢浩, 張睿, 等. 第67例:臨床表現(xiàn)胸痛伴肌酸激酶升高[J]. 中國心血管雜志, 2020, 25(1): 67-69. DOI: 
10.3969/j.issn.1007-5410.2020.01.015.


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